Questão de Medicina — Alergia e Imunologia — FUNDATEC 2026

Angioedema adquirido por deficiência de C1-INH associado a linfoproliferação

Gabarito: letra A. A abordagem inicial mais apropriada para profilaxia de longo prazo é a reposição profilática com concentrado de C1-INH intravenoso associada a rituximabe para depleção de células B produtoras de autoanticorpos, com reavaliação trimestral de C1q e imagem oncológica. Isso porque se trata de angioedema adquirido (AAE) tipo 1, com consumo de C1-INH por autoanticorpos ou células linfoproliferativas, em que a reposição do inibidor é a base da profilaxia e a imunossupressão (rituximabe) ataca a causa subjacente, além do monitoramento oncológico ser essencial pela associação com malignidades.

O angioedema adquirido (AAE) por deficiência do inibidor da C1 esterase (C1-INH) é uma condição rara, distinta do angioedema hereditário (AEH), que se manifesta tipicamente em adultos mais velhos e está fortemente associada a doenças linfoproliferativas (como linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, gamopatias monoclonais) e, menos frequentemente, a doenças autoimunes. Diferentemente do AEH, que é causado por mutações no gene SERPING1, o AAE resulta de um consumo acelerado do C1-INH por dois mecanismos principais: (1) autoanticorpos contra a molécula de C1-INH (AAE tipo 1) ou (2) células linfoproliferativas que consomem diretamente o inibidor (AAE tipo 2). No caso apresentado, a paciente tem linfoma não Hodgkin em remissão, C1-INH funcional baixo (15%), C4 baixo, C1q baixo e ausência de mutações em SERPING1 — o quadro clássico de AAE tipo 1, em que o consumo de C1-INH é mediado por autoanticorpos.

A fisiopatologia explica os achados laboratoriais: o C1-INH é uma proteína que inibe não apenas as esterases C1r e C1s da via clássica do complemento, mas também a calicreína e os fatores XIIa e XIa da cascata de coagulação. Quando há consumo de C1-INH, há ativação descontrolada da via clássica do complemento (consumindo C4 e C1q) e do sistema calicreína-cinina, com geração excessiva de bradicinina — o principal mediador do edema nesses pacientes. A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular, causando edema de face, língua, abdome e vias aéreas, sem urticária (pois não há degranulação de mastócitos). Isso explica por que anti-histamínicos em altas doses têm resposta apenas parcial: eles bloqueiam a histamina, não a bradicinina.

O tratamento do AAE tem dois pilares: (1) tratar a doença de base (no caso, o linfoma) e (2) controlar os episódios agudos e prevenir recorrências. Para profilaxia de longo prazo, as opções incluem androgênios atenuados (danazol), antifibrinolíticos (ácido tranexâmico) e reposição de C1-INH. No entanto, no AAE, a resposta à reposição de C1-INH pode ser variável e de curta duração, pois o inibidor é rapidamente consumido pelos autoanticorpos ou pelas células linfoproliferativas. Por isso, a imunossupressão adjuvante — especialmente com rituximabe, que depleta as células B produtoras de autoanticorpos — é fundamental para reduzir a frequência de ataques e, em muitos casos, normalizar os níveis de C1-INH. O monitoramento oncológico trimestral (com dosagem de C1q e imagem) é essencial, pois a recorrência ou progressão do linfoma pode reativar o AAE.

A distinção crucial que separa as alternativas é o reconhecimento de que, no AAE, a profilaxia não pode se basear apenas em reposição de C1-INH ou em agentes que aumentam sua síntese (como androgênios), pois o problema não é a produção, mas o consumo acelerado. A abordagem ideal combina reposição (para elevar os níveis do inibidor) com imunossupressão (para reduzir o consumo) e monitoramento oncológico (para tratar a causa de base). É exatamente essa combinação que a alternativa A apresenta, e é nela que as demais alternativas falham.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Esta alternativa está correta porque aborda os três pilares do tratamento do AAE tipo 1 associado a malignidade: (1) reposição profilática de C1-INH intravenoso (1.000 UI 2x/semana) para elevar os níveis do inibidor e prevenir ataques; (2) rituximabe para depleção das células B produtoras de autoanticorpos, atacando a causa do consumo de C1-INH; e (3) reavaliação trimestral de C1q e imagem oncológica para monitorar a doença de base (linfoma). A dose de 1.000 UI 2x/semana é compatível com a profilaxia de longo prazo, e o rituximabe é a imunossupressão mais estudada e eficaz no AAE por autoanticorpos. O monitoramento oncológico é indispensável, pois a remissão do linfoma pode não ser duradoura, e a recidiva da malignidade reativa o AAE.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Esta alternativa está incorreta porque propõe apenas tratamento sob demanda com icatibanto (inibidor do receptor B2 da bradicinina) para ataques agudos, sem profilaxia crônica, sob a justificativa de que a remissão do linfoma pode resolver espontaneamente a deficiência de C1-INH em até 12 meses. Embora o tratamento da doença de base possa melhorar o AAE, não há garantia de resolução espontânea em prazo definido, e a paciente já apresenta episódios graves com risco laríngeo e hospitalizações frequentes. A conduta de não instituir profilaxia crônica expõe a paciente a risco de asfixia. Além disso, o icatibanto é uma medicação para crises agudas, não para prevenção de longo prazo.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Esta alternativa está incorreta porque propõe androgênios atenuados (danazol 200 mg/dia) como profilaxia de primeira linha. Embora o danazol seja uma opção válida no AEH (aumenta a síntese hepática de C1-INH), no AAE sua eficácia é limitada, pois o problema não é a produção insuficiente, mas o consumo acelerado do inibidor. Além disso, em pacientes idosos, o danazol tem perfil de segurança desfavorável, com risco de hepatotoxicidade, virilização, alterações lipídicas e cardiovasculares. A alternativa menciona o monitoramento de hepatotoxicidade, mas não aborda a necessidade de imunossupressão (rituximabe) nem o monitoramento oncológico, que são essenciais no AAE associado a linfoma.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Esta alternativa está incorreta porque propõe lanadelumabe (inibidor da calicreína plasmática) como profilaxia, sem imunossupressão. Embora o lanadelumabe seja aprovado para HAE e possa ser usado off-label no AAE, ele apenas bloqueia a formação de bradicinina, tratando o sintoma, mas não a causa do consumo de C1-INH (autoanticorpos ou células linfoproliferativas). Sem imunossupressão, o consumo de C1-INH continua, e a doença de base (linfoma) permanece sem tratamento específico. A alternativa desconsidera o monitoramento oncológico e a necessidade de tratar a malignidade subjacente, o que é fundamental no AAE tipo 1 associado a linfoma.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Esta alternativa está incorreta porque propõe ácido tranexâmico (antifibrinolítico) como primeira linha, com escalonamento para ecallantide (inibidor da calicreína) se falha, evitando a reposição de C1-INH. O ácido tranexâmico tem eficácia limitada no AAE e não é considerado primeira linha na profilaxia de longo prazo, especialmente em casos graves com risco laríngeo. Além disso, a alternativa afirma que a reposição de C1-INH deve ser evitada devido ao risco de consumo acelerado em AAE tipo 2 — mas a paciente tem AAE tipo 1 (autoanticorpos), e a reposição de C1-INH é uma das principais opções profiláticas, mesmo que a resposta possa ser variável. A alternativa também não aborda a imunossupressão nem o monitoramento oncológico, que são pilares do tratamento.

Gabarito: letra A