Questão de Medicina — Gastroenterologia — FUNDATEC 2026

Colestase neonatal: PFIC tipo 1

Gabarito: letra A. O quadro descrito — lactente com icterícia colestática desde o período neonatal, prurido intenso, aminotransferases levemente elevadas, GGT persistentemente normal e história materna de prurido gestacional — é a apresentação clássica da PFIC tipo 1 (colestase intra-hepática familiar progressiva tipo 1), também conhecida como doença de Byler. A GGT normal em um contexto de colestase é o dado laboratorial que mais direciona o diagnóstico para as PFIC tipos 1 e 2, em contraste com a PFIC tipo 3, que cursa com GGT elevada.

A colestase neonatal é um desafio diagnóstico que exige a integração de dados clínicos, laboratoriais e, frequentemente, genéticos. O termo "colestase" designa a diminuição ou ausência do fluxo biliar, levando ao acúmulo de substâncias que normalmente são excretadas pela bile — como bilirrubina conjugada, ácidos biliares e colesterol — no sangue e nos tecidos. Clinicamente, manifesta-se por icterícia (pele e mucosas amareladas), acolia fecal (fezes claras, por falta de pigmento biliar), colúria (urina escura, pela excreção renal de bilirrubina conjugada) e, frequentemente, prurido intenso, causado pelo depósito de ácidos biliares na pele.

A PFIC (do inglês Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) é um grupo de doenças genéticas autossômicas recessivas que cursam com colestase progressiva, levando à falência hepática. São causadas por mutações em genes que codificam proteínas envolvidas no transporte e na secreção de ácidos biliares e outros componentes da bile nos hepatócitos. Existem três tipos principais, que se distinguem por características clínicas, laboratoriais e genéticas:

A PFIC tipo 1 (doença de Byler) é causada por mutações no gene ATP8B1, que codifica a proteína FIC1, uma flippase de fosfolipídios presente na membrana canalicular do hepatócito. A disfunção dessa proteína leva à perda da assimetria lipídica da membrana, comprometendo a função dos transportadores de ácidos biliares. O quadro clínico típico inclui colestase neonatal, prurido intenso e precoce, e manifestações extra-hepáticas como diarreia, pancreatite e déficit auditivo. Laboratorialmente, a GGT é normal ou apenas discretamente elevada, apesar da colestase franca — um achado que reflete a fisiopatologia da doença, que não envolve primariamente a obstrução dos ductos biliares.

A PFIC tipo 2 é causada por mutações no gene ABCB11, que codifica a BSEP (Bile Salt Export Pump), o principal transportador de ácidos biliares na membrana canalicular. Clinicamente, assemelha-se à PFIC tipo 1, com colestase neonatal e prurido intenso, e também cursa com GGT normal. A distinção entre os tipos 1 e 2 é feita por testes genéticos, pois as manifestações clínicas e laboratoriais são muito semelhantes.

A PFIC tipo 3 é causada por mutações no gene ABCB4, que codifica a MDR3 (Multidrug Resistance Protein 3), uma flippase de fosfolipídios que transfere fosfatidilcolina para a bile. A ausência de fosfolipídios na bile torna os ácidos biliares mais agressivos, lesando o epitélio biliar e levando a colangite e fibrose. Diferentemente dos tipos 1 e 2, a PFIC tipo 3 cursa com GGT elevada, pois há lesão e proliferação dos ductos biliares. A apresentação clínica tende a ser mais tardia, na infância ou adolescência.

A Síndrome de Alagille é uma doença genética autossômica dominante causada por mutações no gene JAG1 (ou, menos frequentemente, NOTCH2), que afeta o desenvolvimento de múltiplos órgãos. Caracteriza-se pela tríade clássica de colestase, cardiopatia congênita (mais comumente estenose pulmonar periférica) e anomalias vertebrais, além de fácies típica, embriotoxon posterior (anomalia ocular) e vértebras em borboleta. A colestase na Síndrome de Alagille é causada pela paucidade de ductos biliares intra-hepáticos, e a GGT costuma estar elevada. A presença de malformações associadas, como descrito no enunciado ("sem malformações associadas"), afasta essa hipótese.

A Deficiência de alfa-1 antitripsina é uma doença genética autossômica codominante que pode causar doença hepática colestática no recém-nascido e no lactente, além de doença pulmonar obstrutiva no adulto. O diagnóstico é feito pela dosagem sérica de alfa-1 antitripsina e pela genotipagem (fenótipo PiZZ é o mais associado à doença hepática). A GGT costuma estar elevada na colestase por essa causa, e não há associação com prurido gestacional materno.

A Colangite Esclerosante Primária (CEP) é uma doença colestática crônica, de caráter inflamatório e fibrótico, que acomete as vias biliares intra e extra-hepáticas. É mais comum em adultos jovens do sexo masculino, com forte associação com doença inflamatória intestinal (retocolite ulcerativa). O diagnóstico é feito por colangiorressonância magnética ou colangiopancreatografia endoscópica retrógrada, que evidenciam estenoses e dilatações das vias biliares. É uma doença extremamente rara em lactentes, e a GGT costuma estar elevada.

A história materna de prurido durante a gestação é um dado crucial. A colestase intra-hepática da gravidez (CIG) é uma condição que ocorre no segundo ou terceiro trimestre, caracterizada por prurido e elevação das enzimas hepáticas, com resolução espontânea após o parto. Há uma base genética para a CIG, e estudos demonstram que mutações nos genes ATP8B1 e ABCB11 (os mesmos envolvidos nas PFIC tipos 1 e 2) podem predispor à CIG. Portanto, a história materna de prurido gestacional reforça a suspeita de uma base genética compartilhada, apoiando o diagnóstico de PFIC tipo 1 no lactente.

A chave para a resolução desta questão está na combinação de dois achados: GGT normal em um contexto de colestase e história materna de prurido gestacional. A GGT normal direciona o diagnóstico para as PFIC tipos 1 e 2, excluindo a PFIC tipo 3, a Síndrome de Alagille, a deficiência de alfa-1 antitripsina e a colangite esclerosante primária, que cursam com GGT elevada. A história materna de prurido gestacional, por sua vez, é um forte indicativo de PFIC tipo 1, dada a associação genética entre a CIG e as mutações no gene ATP8B1.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A PFIC tipo 1 é a síndrome mais compatível com o quadro clínico apresentado. O lactente tem icterícia colestática desde o período neonatal, prurido intenso, aminotransferases levemente elevadas e GGT persistentemente normal. A GGT normal em um contexto de colestase é a marca registrada das PFIC tipos 1 e 2, que cursam com defeito na secreção de ácidos biliares sem lesão significativa dos ductos biliares. Além disso, a história materna de prurido durante a gestação é um forte indício de PFIC tipo 1, pois mutações no gene ATP8B1 (causa da PFIC tipo 1) também estão associadas à colestase intra-hepática da gravidez. A ausência de malformações associadas afasta a Síndrome de Alagille.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A PFIC tipo 3 é causada por mutações no gene ABCB4 (MDR3) e cursa com GGT elevada, devido à lesão e proliferação dos ductos biliares. O enunciado descreve GGT persistentemente normal, o que exclui a PFIC tipo 3. Além disso, a PFIC tipo 3 tende a se apresentar mais tardiamente, na infância ou adolescência, e não está associada à história materna de prurido gestacional.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A Síndrome de Alagille é uma doença genética autossômica dominante que cursa com colestase, mas é caracterizada por malformações associadas, como cardiopatia congênita (estenose pulmonar periférica), anomalias vertebrais, fácies típica e embriotoxon posterior. O enunciado afirma explicitamente "sem malformações associadas", o que afasta essa hipótese. Além disso, a GGT costuma estar elevada na Síndrome de Alagille, e não há associação com prurido gestacional materno.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A Deficiência de alfa-1 antitripsina é uma doença genética que pode causar colestase neonatal, mas a GGT costuma estar elevada. O diagnóstico é feito pela dosagem sérica da enzima e pela genotipagem (fenótipo PiZZ). Não há associação com prurido gestacional materno, e a apresentação clínica não é típica de PFIC.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A Colangite Esclerosante Primária (CEP) é uma doença colestática crônica que acomete as vias biliares, mais comum em adultos jovens do sexo masculino, com forte associação com doença inflamatória intestinal. É extremamente rara em lactentes, e a GGT costuma estar elevada. O diagnóstico é feito por colangiorressonância magnética, que evidencia estenoses e dilatações das vias biliares, achados não descritos no enunciado.

Gabarito: letra A — PFIC tipo 1.