Um paciente do sexo masculino, 50 anos, com hiperferritinemia, realizou um teste genético que resultou em homozigose C282Y, o que se configura como diagnóstico de hemocromatose hereditária. Qual é o mecanismo que explica o acúmulo progressivo de ferro nesse paciente?
AAumento da produção de transferrina.
BRedução da produção de hepcidina, levando à absorção intestinal descontrolada.
CAumento da excreção renal de ferro.
DAumento da degradação de ferritina.
ERedução da absorção intestinal por mutação no receptor de ferro.
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GabaritoB — Redução da produção de hepcidina, levando à absorção intestinal descontrolada.
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Hemocromatose hereditária: o papel central da hepcidina
Gabarito: letra B. Na hemocromatose hereditária por homozigose C282Y, o acúmulo progressivo de ferro decorre da redução da produção de hepcidina, hormônio hepático que inibe a absorção intestinal de ferro; sem ele, a absorção fica descontrolada e o ferro se deposita em órgãos-alvo (fígado, pâncreas, coração, gônadas). Esse mecanismo é o núcleo fisiopatológico da doença e está diretamente ligado à mutação no gene HFE.
A hemocromatose hereditária é uma doença genética autossômica recessiva do metabolismo do ferro, caracterizada por sobrecarga sistêmica resultante do aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro. Mais de 90% dos casos estão associados a mutações no gene HFE, sendo as mais comuns a C282Y e a H63D. A homozigose C282Y é o genótipo de maior penetrância e o que classicamente lega ao quadro clínico de sobrecarga de ferro.
O elo entre a mutação e o acúmulo de ferro é a hepcidina. A hepcidina é um peptídeo sintetizado principalmente no fígado que regula os estoques de ferro ao inibir a absorção intestinal e a liberação de ferro dos macrófagos. Na hemocromatose hereditária, a mutação no gene HFE compromete a produção de hepcidina, resultando em níveis baixos desse hormônio. Sem a inibição adequada, a absorção intestinal de ferro da dieta torna-se excessiva e descontrolada, levando ao acúmulo progressivo nos tecidos.
O corpo humano não possui um mecanismo fisiológico eficiente para excretar ferro em excesso — a excreção ocorre apenas por perda sanguínea ou descamação de células da mucosa intestinal e da epiderme. Por isso, qualquer desregulação que aumente a absorção intestinal resulta em acúmulo progressivo. É exatamente isso que ocorre na hemocromatose: a absorção aumentada, somada à incapacidade de eliminar o excesso, gera sobrecarga de ferro.
As manifestações clínicas decorrem do depósito de ferro nos órgãos-alvo: fígado (cirrose e carcinoma hepatocelular), pâncreas (diabetes melito), gônadas (hipogonadismo), miocárdio (insuficiência cardíaca), além de artropatia e coloração escurecida da pele. O diagnóstico é feito pela saturação da transferrina (teste de rastreamento, positivo quando > 45%), ferritina sérica e análise genética para mutações no gene HFE. O tratamento baseia-se em flebotomias periódicas, associadas ou não a quelantes de ferro.
A pegadinha desta questão está em confundir o mecanismo da hemocromatose com outros distúrbios do metabolismo do ferro. A banca oferece alternativas que descrevem mecanismos plausíveis, mas incorretos, como aumento da produção de transferrina ou aumento da degradação de ferritina. O candidato que não domina o papel da hepcidina pode cair em uma dessas armadilhas. Guarde a sequência: mutação HFE → ↓ hepcidina → ↑ absorção intestinal de ferro → acúmulo progressivo.
1Mutação HFE (C282Y)
2↓ Produção de hepcidina
3↑ Absorção intestinal de ferro
4Acúmulo progressivo nos tecidos
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Alternativa A — ❌ Incorreta
Aumento da produção de transferrina não explica o acúmulo de ferro. A transferrina é a proteína transportadora de ferro no plasma; seu aumento ocorre, por exemplo, na deficiência de ferro (como mecanismo compensatório), não na sobrecarga. Na hemocromatose, a saturação da transferrina está elevada, mas isso é consequência do excesso de ferro, não a causa do acúmulo. O mecanismo central é a deficiência de hepcidina, não o aumento de transferrina.
Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A redução da produção de hepcidina é exatamente o mecanismo que explica o acúmulo progressivo de ferro na hemocromatose hereditária. A hepcidina, produzida no fígado, inibe a absorção intestinal de ferro. Com a mutação C282Y, a produção de hepcidina está diminuída, levando à absorção intestinal descontrolada e ao acúmulo progressivo de ferro nos tecidos. Essa é a fisiopatologia clássica da doença.
Alternativa C — ❌ Incorreta
Aumento da excreção renal de ferro não ocorre na hemocromatose. O rim não é uma via relevante de excreção de ferro; o corpo humano não possui mecanismo fisiológico eficiente para excretar ferro em excesso, exceto por perda sanguínea ou descamação celular. Na hemocromatose, o problema é justamente a incapacidade de eliminar o excesso, não um aumento da excreção renal.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Aumento da degradação de ferritina não é o mecanismo da hemocromatose. A ferritina é a proteína de armazenamento de ferro; na hemocromatose, os níveis de ferritina estão elevados devido ao acúmulo de ferro, não por aumento de sua degradação. A degradação da ferritina liberaria ferro, mas isso não é o que ocorre primariamente na doença. O mecanismo central é a deficiência de hepcidina.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Redução da absorção intestinal por mutação no receptor de ferro é o oposto do que ocorre. Na hemocromatose, a absorção intestinal de ferro está aumentada, não reduzida. A mutação no gene HFE compromete a produção de hepcidina, que normalmente inibe a absorção; sem ela, a absorção fica descontrolada. A alternativa inverte o sentido do defeito.
Gabarito: letra B — a redução da produção de hepcidina, levando à absorção intestinal descontrolada, é o mecanismo que explica o acúmulo progressivo de ferro na hemocromatose hereditária.