Questão de Medicina — Genética Médica — FUNDATEC 2026

Síndrome de Noonan: genes e padrão de herança

Gabarito: letra A. O gene SPRED2 é o único entre as opções que NÃO está associado a um tipo de síndrome de Noonan com herança autossômica dominante — na verdade, variantes patogênicas em SPRED2 causam a síndrome de Noonan tipo 5, que segue padrão de herança autossômico recessivo. Os demais genes (PTPN11, RAF1, SOS1 e RIT1) estão todos ligados a formas autossômicas dominantes da doença.

A síndrome de Noonan é uma rasopatia, ou seja, uma doença causada por variantes patogênicas em genes que participam da via de sinalização RAS-MAPK — uma cascata de proteínas que regula proliferação, diferenciação e sobrevivência celular. Quando essa via é hiperativada por mutações germinativas, surgem os fenótipos característicos: baixa estatura, fácies dismórfica, cardiopatia congênita (especialmente estenose pulmonar e cardiomiopatia hipertrófica), tórax em peito escavado ou carinado, pescoço alado e alterações de coagulação. O que a questão testa é o domínio da lista de genes associados à síndrome e, principalmente, o padrão de herança de cada um — um detalhe que vai além da simples memorização dos nomes.

A via RAS-MAPK é composta por diversos componentes, e cada gene que codifica uma dessas proteínas pode, quando mutado, gerar um quadro de Noonan. Os genes mais frequentemente envolvidos são PTPN11 (responsável por cerca de 50% dos casos), SOS1, RAF1, RIT1 e KRAS. Todos esses seguem herança autossômica dominante, o que significa que uma única cópia alterada do gene já é suficiente para manifestar a doença. O padrão dominante explica por que a síndrome aparece em todas as gerações de uma família afetada e por que o risco de transmissão para cada filho de um portador é de 50%.

A exceção fica por conta do gene SPRED2. Diferentemente dos demais, as variantes patogênicas em SPRED2 estão associadas à síndrome de Noonan tipo 5, que apresenta herança autossômica recessiva. Isso significa que, para manifestar a doença, o indivíduo precisa herdar duas cópias alteradas do gene — uma de cada genitor. Esse é o ponto central da questão: a banca testa se o candidato conhece não apenas os genes envolvidos, mas também o padrão de herança específico de cada um.

Na prática clínica, essa distinção é fundamental para o aconselhamento genético. Em uma família com síndrome de Noonan por mutação em PTPN11, o risco de recorrência para irmãos de um afetado é de 50% (herança dominante). Já em uma família com mutação em SPRED2, o risco de recorrência para irmãos de um afetado é de 25% (herança recessiva), e os pais geralmente são portadores assintomáticos. Essa diferença impacta diretamente as orientações dadas à família sobre planejamento reprodutivo e testes genéticos.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O gene SPRED2 é o único que NÃO está relacionado a um tipo de síndrome de Noonan com herança autossômica dominante. Variantes patogênicas em SPRED2 causam a síndrome de Noonan tipo 5, que segue padrão de herança autossômico recessivo. Isso significa que o indivíduo precisa herdar duas cópias alteradas do gene (uma de cada genitor) para manifestar a doença. Essa é a exceção entre os genes listados, e é exatamente por isso que a alternativa é a correta — a banca pede o gene que NÃO segue o padrão dominante.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O gene PTPN11 é o mais frequentemente associado à síndrome de Noonan, sendo responsável por cerca de 50% dos casos. As variantes patogênicas nesse gene seguem herança autossômica dominante, ou seja, uma única cópia alterada é suficiente para causar a doença. Portanto, PTPN11 está sim relacionado a um tipo de síndrome de Noonan com herança autossômica dominante, o que torna a alternativa incorreta.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O gene RAF1 também está associado à síndrome de Noonan com herança autossômica dominante. Variantes patogênicas em RAF1 causam a síndrome de Noonan tipo 3, que segue o padrão dominante. Assim como PTPN11, uma única cópia alterada do gene é suficiente para manifestar a doença. Portanto, RAF1 está relacionado a um tipo de síndrome de Noonan com herança autossômica dominante, o que torna a alternativa incorreta.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O gene SOS1 está associado à síndrome de Noonan com herança autossômica dominante. Variantes patogênicas em SOS1 causam a síndrome de Noonan tipo 4, que segue o padrão dominante. Assim como os demais genes listados (exceto SPRED2), uma única cópia alterada é suficiente para causar a doença. Portanto, SOS1 está relacionado a um tipo de síndrome de Noonan com herança autossômica dominante, o que torna a alternativa incorreta.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O gene RIT1 também está associado à síndrome de Noonan com herança autossômica dominante. Variantes patogênicas em RIT1 causam a síndrome de Noonan tipo 8, que segue o padrão dominante. Assim como os demais genes listados (exceto SPRED2), uma única cópia alterada é suficiente para causar a doença. Portanto, RIT1 está relacionado a um tipo de síndrome de Noonan com herança autossômica dominante, o que torna a alternativa incorreta.

Gabarito: letra A — o gene SPRED2 é o único que não segue o padrão de herança autossômica dominante, pois está associado à síndrome de Noonan tipo 5, de herança autossômica recessiva.