Questão de Medicina — Genética Médica — FUNDATEC 2026

Síndrome de Silver-Russell: causas genéticas

Gabarito: letra B. A causa genética mais comum da síndrome de Silver-Russell (SRS) é a perda de metilação na região 11p15 (hipometilação do centro de imprinting 1 — ICR1), responsável por cerca de 30-50% dos casos com causa identificada. Essa alteração leva à expressão bialélica do gene H19 e à redução da expressão do IGF2, resultando no fenótipo de restrição de crescimento. As demais alternativas representam mecanismos genéticos que podem estar associados à SRS, mas com frequências menores ou em outras regiões cromossômicas.

A síndrome de Silver-Russell é um distúrbio de imprinting genômico caracterizado por retardo de crescimento intrauterino e pós-natal, face triangular típica, assimetria corporal e clinodactilia do quinto dedo. O imprinting é um fenômeno epigenético no qual a expressão de um gene depende da origem parental: alguns genes são expressos apenas a partir do alelo materno, outros apenas do paterno. Na SRS, os dois principais mecanismos genéticos envolvidos são:

1. Hipometilação do ICR1 no cromossomo 11p15 — região que controla o imprinting dos genes IGF2 (expresso pelo alelo paterno) e H19 (expresso pelo alelo materno). A perda de metilação nessa região faz com que o H19 seja expresso nos dois alelos e o IGF2 seja silenciado nos dois, reduzindo o fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2), crucial para o crescimento fetal. Este é o mecanismo mais frequente, presente em cerca de 30-50% dos pacientes com SRS.

1. Dissomia uniparental materna do cromossomo 7 (mUPD7) — o paciente recebe as duas cópias do cromossomo 7 da mãe e nenhuma do pai. Como existem genes imprintados nesse cromossomo que são expressos apenas pelo alelo paterno, a ausência do alelo paterno leva à perda de expressão desses genes, contribuindo para o fenótipo. Essa alteração é responsável por cerca de 5-10% dos casos.

Além desses, outros mecanismos menos comuns incluem duplicações/translocações na região 11p15, alterações no cromossomo 14 (hipometilação do MEG3/DLK1) e mutações pontuais em genes como CDKN1C e HMGA2. Em aproximadamente 40% dos pacientes, a causa genética não é identificada.

A banca explora a confusão entre a SRS e a síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), que é o distúrbio de imprinting oposto: na BWS, há ganho de metilação no ICR1 do 11p15 (hipermetilação), levando ao crescimento excessivo (macrossomia, macroglossia, onfalocele). Enquanto a SRS é uma síndrome de hipocrescimento por hipometilação, a BWS é de hipercrescimento por hipermetilação. Essa inversão é a pegadinha central da questão.

Outra confusão comum é entre dissomia uniparental materna e paterna. Na SRS, a dissomia é materna do cromossomo 7 (mUPD7), pois a perda do alelo paterno é o que causa o problema. Já na BWS, a dissomia é paterna do cromossomo 11 (pUPD11), que leva ao ganho de expressão do IGF2. A alternativa E (dissomia uniparental paterna do cromossomo 11) está associada à BWS, não à SRS.

Guarde a seguinte lógica: SRS = hipometilação 11p15 (perda de metilação) ou mUPD7; BWS = hipermetilação 11p15 (ganho de metilação) ou pUPD11. É exatamente essa distinção que separa as alternativas corretas das incorretas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O ganho de metilação no cromossomo 11p15 (hipermetilação do ICR1) é a alteração característica da síndrome de Beckwith-Wiedemann, não da Silver-Russell. Na BWS, a hipermetilação silencia o H19 e aumenta a expressão do IGF2, promovendo crescimento excessivo. Na SRS, o mecanismo é inverso: há perda de metilação, com consequente redução do IGF2 e restrição de crescimento. A banca inverte o sentido da alteração epigenética para confundir o candidato.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A perda de metilação no cromossomo 11p15 (hipometilação do ICR1) é a causa genética mais comum da síndrome de Silver-Russell, presente em cerca de 30-50% dos pacientes com causa identificada. Essa alteração epigenética resulta na expressão bialélica do H19 e na perda de expressão do IGF2, reduzindo o fator de crescimento essencial para o desenvolvimento fetal. É o mecanismo mais frequente e o que a questão pede.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A dissomia uniparental materna do cromossomo 7 (mUPD7) é uma causa genética da SRS, mas não é a mais comum — está presente em cerca de 5-10% dos casos. A alternativa está correta quanto ao tipo de alteração (dissomia materna do cromossomo 7), mas incorreta quanto à frequência, pois a hipometilação do 11p15 é mais prevalente. A banca troca a causa mais comum por uma causa menos frequente.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A dissomia uniparental paterna do cromossomo 7 (pUPD7) não é uma causa descrita da síndrome de Silver-Russell. Na SRS, a dissomia é materna (mUPD7), pois a perda do alelo paterno é o que leva à perda de expressão de genes imprintados importantes para o crescimento. A dissomia paterna do cromossomo 7 não está associada à SRS e não é um mecanismo reconhecido para essa síndrome.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A dissomia uniparental paterna do cromossomo 11 (pUPD11) é uma alteração associada à síndrome de Beckwith-Wiedemann, não à Silver-Russell. Na BWS, a pUPD11 leva ao ganho de expressão do IGF2 e ao crescimento excessivo. Na SRS, a alteração no cromossomo 11 é a perda de metilação (hipometilação), não a dissomia paterna. A banca troca o mecanismo e o cromossomo para confundir.

Gabarito: letra B — perda de metilação no cromossomo 11p15 é a causa genética mais comum da síndrome de Silver-Russell.