Questão de Medicina — Genética Médica — FUNDATEC 2026

Erros inatos do metabolismo: padrões de herança

Gabarito: letra D. A deficiência de GLUT-1 (SLC2A1) é o único entre os listados que NÃO segue o padrão autossômico recessivo — trata-se de uma condição autossômica dominante, causada por mutações no gene SLC2A1, que codifica o transportador de glicose tipo 1. As demais alternativas (doença da urina do xarope de bordo, acidúrias glutáricas tipos 1 e 2 e deficiência primária de carnitina) são todas erros inatos do metabolismo de herança autossômica recessiva.

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são um grupo heterogêneo de doenças genéticas, na maioria das vezes monogênicas, em que há um defeito enzimático ou de transporte que interrompe uma via metabólica específica. O padrão de herança mais frequente entre eles é o autossômico recessivo: o indivíduo afetado herda um alelo mutado de cada genitor (que são heterozigotos, ou seja, portadores assintomáticos). Isso significa que, para um casal de portadores, o risco de ter um filho afetado é de 25% a cada gestação, independentemente do sexo da criança.

A lógica por trás dessa predominância é simples: a maioria dos EIM resulta da deficiência de uma enzima, e a perda completa da função enzimática (quando ambos os alelos estão mutados) é o que causa o fenótipo. Um único alelo funcional (estado heterozigoto) geralmente produz enzima suficiente para manter a via metabólica operando — por isso os portadores são assintomáticos. É o chamado efeito de dose gênica: a atividade enzimática residual de ~50% no heterozigoto é suficiente para evitar o acúmulo de substrato tóxico.

Na prática clínica, o reconhecimento do padrão de herança é essencial para o aconselhamento genético. Por exemplo, um casal não consanguíneo que já teve um filho com acidúria glutárica tipo 1 (deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase) tem 25% de chance de recorrência em cada nova gestação. Já no caso da deficiência de GLUT-1, o padrão é diferente: sendo autossômica dominante, o risco de transmissão para a prole de um indivíduo afetado é de 50%, e a doença pode surgir por mutação de novo (sem histórico familiar).

A distinção que importa aqui é entre os padrões de herança autossômico recessivo e autossômico dominante. No recessivo, ambos os alelos precisam estar alterados para manifestar a doença; no dominante, um único alelo mutado é suficiente. A deficiência de GLUT-1 é o exemplo clássico de EIM com herança dominante, pois o transportador de glicose funciona como um tetrâmero — a presença de subunidades mutadas interfere no funcionamento do complexo inteiro, num efeito de dominância negativa. É exatamente essa exceção que a banca explora: o candidato que memoriza "EIM = autossômico recessivo" sem conhecer as exceções cai na pegadinha.

Guarde a fronteira: a maioria dos EIM é autossômica recessiva, mas há exceções importantes de herança dominante (como a deficiência de GLUT-1), ligada ao X (como a doença de Fabry e a deficiência de ornitina transcarbamilase) e até mitocondrial. É nessa fronteira que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A doença da urina do xarope de bordo (MSUD) é um EIM clássico de herança autossômica recessiva. É causada por mutações nos genes das subunidades do complexo da desidrogenase dos cetoácidos de cadeia ramificada (BCKDHA, BCKDHB, DBT), levando ao acúmulo de leucina, isoleucina e valina e de seus cetoácidos. O nome vem do odor adocicado da urina, semelhante ao xarope de bordo. Por ser recessiva, exige que ambos os alelos estejam mutados — o que a torna uma alternativa incorreta para a pergunta, pois ela TEM padrão autossômico recessivo.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A acidúria glutárica tipo 1 (GA-1) também é autossômica recessiva, causada por deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase (gene GCDH). O defeito leva ao acúmulo de ácido glutárico e 3-hidroxiglutárico, com risco de crises de distonia e degeneração dos gânglios da base. O padrão recessivo é confirmado pela necessidade de duas cópias mutadas do gene para manifestar a doença — portanto, não é a resposta correta.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A acidúria glutárica tipo 2 (GA-2), também chamada de deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (MADD), é causada por mutações nos genes ETFA, ETFB ou ETFDH, que codificam as proteínas ETF e ETF-ubiquinona oxidoredutase. O padrão de herança é autossômico recessivo. Embora tenha apresentação clínica variável (desde formas neonatais graves até formas tardias leves), o padrão genético permanece recessivo — logo, não é a alternativa procurada.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A deficiência de GLUT-1 (Síndrome de De Vivo) é causada por mutações no gene SLC2A1, que codifica o transportador de glicose tipo 1, responsável pela passagem de glicose através da barreira hematoencefálica. O padrão de herança é autossômico dominante: basta uma cópia mutada do gene para causar a doença, que se manifesta com epilepsia de difícil controle, atraso do desenvolvimento e distúrbios do movimento. O mecanismo é de dominância negativa — as subunidades mutadas do transportador prejudicam o funcionamento do tetrâmero completo. É a única alternativa que NÃO tem herança autossômica recessiva, sendo a resposta correta.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A deficiência primária de carnitina (carnitina transporter deficiency) é causada por mutações no gene SLC22A5, que codifica o transportador OCTN2, responsável pela captação de carnitina. O padrão de herança é autossômico recessivo. A doença cursa com cardiomiopatia, miopatia e hipoglicemia hipocetótica, e responde bem à suplementação oral de carnitina. Por ser recessiva, não é a alternativa correta.

Gabarito: letra D — a deficiência de GLUT-1 é o único EIM listado com herança autossômica dominante.