Questão de Medicina — Genética Médica — FUNDATEC 2026

Câncer de mama hereditário lobular: genes envolvidos

Gabarito: letra B. O gene CDH1 (que codifica a E-caderina) é o gene classicamente associado ao câncer de mama hereditário do tipo lobular, frequentemente em associação com o câncer gástrico difuso hereditário. A associação é tão característica que a literatura médica a destaca de forma específica, como se vê na tabela de síndromes de cânceres hereditários: "Câncer de mama lobular e câncer gástrico" → "CDH-1 (E-caderina)".

O câncer de mama hereditário representa cerca de 5 a 10% de todos os tumores de mama e é causado por alterações genéticas herdadas. Os genes mais conhecidos e de maior penetrância são o BRCA1 (cromossomo 17) e o BRCA2 (cromossomo 13), responsáveis juntos por cerca de 60% dos casos de câncer de mama hereditário. No entanto, a questão não pergunta sobre o câncer de mama hereditário em geral, mas especificamente sobre o tipo lobular. Essa distinção é crucial: enquanto BRCA1 e BRCA2 estão associados ao câncer de mama ductal (o tipo mais comum), o carcinoma lobular hereditário tem uma associação genética particular com o gene CDH1.

O gene CDH1 codifica a proteína E-caderina, uma molécula de adesão celular fundamental para a manutenção da arquitetura do tecido epitelial. A perda de função dessa proteína, por mutação germinativa, leva à perda da adesão entre as células, o que explica a morfologia característica do carcinoma lobular — células discolesivas, que infiltram o estroma de forma isolada ou em fileiras indianas, sem formar glândulas. Essa é a razão fisiopatológica pela qual a mutação no CDH1 se associa de forma tão específica ao tipo lobular, e não ao ductal.

A síndrome hereditária mais conhecida envolvendo o CDH1 é a síndrome do câncer gástrico difuso hereditário (HDGC), na qual há risco aumentado tanto de câncer gástrico difuso quanto de câncer de mama lobular. Em mulheres portadoras de mutação no CDH1, o risco cumulativo de câncer de mama lobular ao longo da vida é significativamente elevado, o que justifica a inclusão do rastreamento mamário intensificado e a consideração de mastectomia profilática nas diretrizes de manejo.

É importante diferenciar o CDH1 dos demais genes listados nas alternativas, pois cada um está associado a síndromes distintas:

A pegadinha da banca está em associar o câncer de mama hereditário automaticamente ao BRCA1/BRCA2, que são os genes mais famosos e mais cobrados. No entanto, a especificação "tipo lobular" muda completamente a resposta, direcionando para o CDH1. O candidato que não conhece essa associação específica tende a marcar BRCA1 ou BRCA2, caindo no distrator.

Guarde a associação-chave: câncer de mama lobular hereditário → CDH1 (E-caderina). É essa a fronteira que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O gene PTEN está associado à síndrome de Cowden, uma condição de hamartomas múltiplos que aumenta o risco de câncer de mama, tireoide e endométrio. Embora o câncer de mama faça parte do espectro da síndrome, ele não é especificamente do tipo lobular — a associação clássica do PTEN é com o carcinoma ductal, dentro de uma síndrome mais ampla. A banca incluiu o PTEN como distrator por ser um gene de suscetibilidade ao câncer de mama, mas sem a especificidade lobular.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O gene CDH1, que codifica a E-caderina, é o gene cujas variantes patogênicas estão relacionadas ao desenvolvimento de câncer de mama hereditário tipo lobular. Essa associação é tão forte que a literatura médica a destaca em tabelas de síndromes de câncer hereditário, listando "Câncer de mama lobular e câncer gástrico" como condição associada ao "CDH-1 (E-caderina)". A perda da E-caderina explica a morfologia discolesiva do carcinoma lobular, sendo essa a base fisiopatológica da associação.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O gene CHEK2 é um gene de susceptibilidade moderada ao câncer de mama, conferindo um risco aumentado de aproximadamente 2 vezes. No entanto, ele não está especificamente associado ao tipo lobular — sua associação é com o câncer de mama em geral, sem predileção histológica. O CHEK2 atua na via de reparo do DNA e sua mutação aumenta o risco de vários cânceres, incluindo mama, próstata e cólon, mas não define o subtipo lobular.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O gene BRCA1 é o gene mais conhecido associado ao câncer de mama hereditário, responsável por uma parcela significativa dos casos. No entanto, as mutações no BRCA1 estão associadas predominantemente ao carcinoma ductal e a tumores de alto grau, frequentemente triplo-negativos. Não há associação específica com o tipo lobular. A banca coloca o BRCA1 como distrator justamente por ser o gene mais famoso e mais associado ao câncer de mama hereditário em geral.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O gene BRCA2, assim como o BRCA1, é um gene de alta penetrância associado ao câncer de mama hereditário, incluindo o câncer de mama masculino. No entanto, sua associação também é com o carcinoma ductal, não com o tipo lobular. O BRCA2 está mais associado a tumores de fenótipo luminal e a um espectro mais amplo de cânceres (pâncreas, próstata, melanoma), mas a especificidade lobular não faz parte do seu espectro clássico.

Gabarito: letra B — o gene CDH1 é o único entre as alternativas associado especificamente ao câncer de mama hereditário tipo lobular.