Questão de Medicina — Genética Médica — FUNDATEC 2026

Síndrome do X frágil: expansão de trinucleotídeo no gene FMR1

Gabarito: letra C. A síndrome do X frágil é causada pela expansão da repetição do trinucleotídeo CGG no gene FMR1, localizado no cromossomo X. Essa expansão leva ao silenciamento do gene e à perda da proteína FMRP, resultando em deficiência intelectual. As demais alternativas correspondem a outras doenças de expansão de trinucleotídeos, como a doença de Huntington (CAG), a distrofia miotônica (CTG) e a ataxia de Friedreich (GAA).

A síndrome do X frágil é a causa monogênica mais comum de déficit cognitivo herdado. O gene FMR1, em condições normais, contém entre 6 e 44 repetições do trinucleotídeo CGG. Quando essas repetições se expandem para mais de 200, ocorre hipermetilação da região promotora e silenciamento da transcrição do gene, com consequente ausência da proteína FMRP, essencial para o desenvolvimento cerebral. Essa proteína atua na regulação da tradução de mRNAs sinápticos, e sua ausência compromete a plasticidade sináptica e a maturação neuronal.

A apresentação clínica é mais grave em meninos, que apresentam deficiência intelectual moderada a grave, fácies típica (face longa e estreita, orelhas proeminentes, macrocefalia relativa), macro-orquidia puberal, hipermobilidade articular e hipotonia. Meninas, por serem heterozigotas, geralmente têm fenótipos mais leves. Cerca de 30% dos meninos e 25% das meninas com X frágil têm diagnóstico concomitante de autismo, e há associação frequente com TDAH, ansiedade e epilepsia.

A expansão de trinucleotídeos é um mecanismo mutacional dinâmico, que pode se expandir entre gerações, fenômeno conhecido como antecipação. No X frágil, a pré-mutação (55 a 200 repetições) pode se expandir para mutação completa (>200 repetições) quando transmitida pela mãe, devido à instabilidade da repetição durante a meiose feminina. Indivíduos com pré-mutação podem desenvolver a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (STAXF) na idade adulta, uma doença neurodegenerativa de início tardio.

É importante distinguir a síndrome do X frágil de outras doenças por expansão de trinucleotídeos, pois cada uma tem um trinucleotídeo específico e um mecanismo patogênico próprio. A tabela abaixo resume as principais:

A pegadinha da banca está em oferecer trinucleotídeos que são característicos de outras doenças, testando se o candidato conhece a associação específica. O CGG é o único que se liga ao gene FMR1 e à síndrome do X frágil.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A expansão CAG é característica da doença de Huntington, uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada por expansão de CAG no gene HTT. A proteína huntingtina mutante ganha função tóxica, formando agregados neuronais. Não há relação com o gene FMR1.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A expansão CTG é característica da distrofia miotônica tipo 1, causada por expansão de CTG no gene DMPK. O mecanismo envolve ganho de função do RNA, que sequestra proteínas de splicing. Não se relaciona com a síndrome do X frágil.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A síndrome do X frágil é causada pela expansão do trinucleotídeo CGG no gene FMR1. O gene normal tem de 6 a 44 repetições; a pré-mutação tem de 55 a 200; e a mutação completa tem mais de 200 repetições, levando ao silenciamento do gene e à perda da proteína FMRP. Essa é a associação clássica cobrada em provas de genética médica.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A expansão GAA é característica da ataxia de Friedreich, uma doença autossômica recessiva causada por expansão de GAA no gene FXN, localizado no cromossomo 9. O mecanismo é de silenciamento gênico, com perda da proteína frataxina, levando a ataxia, miocardiopatia e diabetes. Não se relaciona com o X frágil.

Alternativa E — ❌ Incorreta

AGT não é um trinucleotídeo associado a nenhuma doença de expansão conhecida. As expansões patogênicas mais comuns são CAG, CTG, CGG e GAA. A banca incluiu essa alternativa como distrator, mas ela não corresponde a nenhum mecanismo de expansão de trinucleotídeos descrito.

Gabarito: letra C