Questão de Medicina — Oncologia — FUNDATEC 2026

Linfoma de Hodgkin recidivado: terapia guiada por biomarcador

Gabarito: letra C. Em linfoma de Hodgkin clássico recidivado com forte expressão de PD-L1 por alteração em 9p24.1, a melhor estratégia baseada em biomarcador é o inibidor de checkpoint imunológico anti-PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe), pois essa alteração genética confere sensibilidade a esses agentes. A amplificação de 9p24.1 é um mecanismo molecular que leva à superexpressão de PD-L1/PD-L2 nas células de Reed-Sternberg, tornando o tumor particularmente responsivo à imunoterapia anti-PD-1.

O linfoma de Hodgkin clássico (LHc) é uma neoplasia linfoide caracterizada pela presença de células de Reed-Sternberg, que apresentam uma biologia peculiar: apesar de serem células B, perdem a expressão de marcadores típicos de linhagem B (como CD20) e adquirem um fenótipo que lhes permite escapar do sistema imunológico. Um dos principais mecanismos de evasão imune é a superexpressão de PD-L1 e PD-L2, ligantes do receptor PD-1 presente em linfócitos T. Essa superexpressão é frequentemente causada por alterações genéticas no locus 9p24.1, que incluem amplificação, polissomia ou rearranjos estruturais. Quando o PD-L1 nas células tumorais se liga ao PD-1 nas células T, ocorre inibição da atividade citotóxica dos linfócitos, permitindo que o tumor prolifere sem ser atacado.

A compreensão desse mecanismo molecular abriu caminho para o uso de inibidores de checkpoint imunológico no LHc. O pembrolizumabe e o nivolumabe são anticorpos monoclonais que bloqueiam a interação PD-1/PD-L1, restaurando a capacidade das células T de reconhecer e destruir as células tumorais. Estudos clínicos demonstraram taxas de resposta expressivas em pacientes com LHc recidivado ou refratário, especialmente naqueles com alterações em 9p24.1. Essa abordagem é particularmente relevante em pacientes que já falharam à quimioterapia de resgate, pois oferece um mecanismo de ação distinto, não sobreposto ao da quimioterapia citotóxica.

É importante distinguir o papel do brentuximabe vedotina (BV), um conjugado anticorpo-fármaco anti-CD30, que também é uma opção válida no LHc recidivado. O CD30 é um marcador universalmente expresso nas células de Reed-Sternberg, e o BV é eficaz nesse cenário. No entanto, a questão especifica que o paciente apresenta "forte expressão de PD-L1 por alteração em 9p24.1", o que direciona a escolha para a imunoterapia anti-PD-1, pois essa alteração molecular é um biomarcador preditivo de resposta a esses agentes. A presença da alteração em 9p24.1 não é um biomarcador de resposta ao BV, que tem como alvo o CD30, independentemente do status de PD-L1.

A pegadinha desta questão reside em não reconhecer que a alteração em 9p24.1 é um biomarcador preditivo específico para inibidores de checkpoint. O candidato pode ser tentado a escolher o brentuximabe vedotina por ser um tratamento consagrado no LHc recidivado, mas o enunciado direciona explicitamente para a estratégia baseada no biomarcador molecular. A radioterapia de corpo inteiro não é uma opção terapêutica padrão para LHc recidivado, e os cuidados paliativos exclusivos seriam inadequados, pois existem opções terapêuticas com potencial de resposta duradoura. O retorno à quimioterapia convencional de segunda linha sem modificação ignora a oportunidade de usar uma terapia alvo-molecular mais eficaz e menos tóxica.

Guarde a distinção entre os alvos terapêuticos: o CD30 é o alvo do brentuximabe vedotina, enquanto o PD-1/PD-L1 é o alvo dos inibidores de checkpoint. A presença da alteração em 9p24.1 é o biomarcador que decide entre essas duas estratégias.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Retornar à quimioterapia convencional de segunda linha sem modificação ignora a informação molecular disponível. O paciente já recidivou após quimioterapia de resgate, e a forte expressão de PD-L1 por alteração em 9p24.1 indica uma oportunidade de usar imunoterapia, que tem mecanismo de ação distinto e potencial de resposta superior nesse contexto. A quimioterapia citotóxica não explora o biomarcador e provavelmente teria eficácia limitada, pois a doença já demonstrou resistência a esse tipo de tratamento.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O brentuximabe vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco anti-CD30, eficaz no LHc recidivado, pois o CD30 é expresso nas células de Reed-Sternberg. No entanto, a questão pede a estratégia baseada no biomarcador específico de forte expressão de PD-L1 por alteração em 9p24.1. Esse biomarcador é preditivo de resposta aos inibidores de checkpoint anti-PD-1, não ao BV. O BV seria uma opção válida, mas não é a melhor estratégia baseada no biomarcador mencionado.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alteração em 9p24.1 leva à superexpressão de PD-L1/PD-L2, e os inibidores de checkpoint anti-PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe) bloqueiam a interação PD-1/PD-L1, restaurando a atividade antitumoral das células T. Essa é a estratégia terapêutica racional e baseada no biomarcador molecular apresentado, com taxas de resposta significativas em LHc recidivado/refratário.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A radioterapia de corpo inteiro (TBI) não é uma modalidade terapêutica padrão para o linfoma de Hodgkin recidivado. A radioterapia no LH é usada em campos envolvidos, em doses baixas, como parte do tratamento inicial ou em doença localizada residual. A TBI é utilizada como condicionamento para transplante de medula óssea, não como terapia de resgate isolada. Além disso, não há relação com o biomarcador de PD-L1.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Cuidados paliativos exclusivos seriam inadequados, pois o paciente apresenta uma alteração molecular (9p24.1) que o torna candidato a uma terapia com potencial de resposta duradoura (inibidor de checkpoint). A doença recidivada após quimioterapia de resgate ainda tem opções terapêuticas ativas, e a imunoterapia é uma delas. Cuidados paliativos exclusivos seriam reservados para pacientes sem opções terapêuticas ou com performance status muito comprometido, o que não é o caso descrito.

Gabarito: letra C