Questão de Medicina — Oncologia — FUNDATEC 2026

Glioma de alto grau com mutação BRAF V600E: implicações terapêuticas

Gabarito: letra B. A mutação BRAF V600E é uma alteração oncogênica ativadora que leva à hiperativação constitutiva da via MAPK (RAF→MEK→ERK), e sua presença confere sensibilidade a inibidores de MEK (como trametinibe) e de BRAF (como dabrafenibe) — exatamente o que a alternativa B afirma. Essa é a implicação clínica central: a mutação define uma terapia-alvo potencialmente eficaz, não apenas um marcador diagnóstico.

A via MAPK (proteinoquinase ativada por mitógeno) é uma cascata de sinalização intracelular que regula proliferação, diferenciação e apoptose celular. Em condições normais, o receptor de fator de crescimento ativa RAS, que recruta RAF (serina-treonina quinase), que fosforila MEK, que fosforila ERK, que transloca ao núcleo e ativa fatores de transcrição pró-proliferativos (Myc, Fos, Jun). A mutação BRAF V600E (substituição de valina por ácido glutâmico no códon 600) torna a proteína RAF constitutivamente ativa, independentemente do estímulo de RAS — um clássico oncogene condutor. Essa ativação contínua da via é o que impulsiona a proliferação tumoral.

A relevância clínica dessa mutação é dupla. Primeiro, ela é um biomarcador preditivo: tumores com BRAF V600E respondem a inibidores de BRAF (dabrafenibe, vemurafenibe, encorafenibe) e de MEK (trametinibe, cobimetinibe), frequentemente usados em combinação. No melanoma metastático, essa combinação alcança taxas de resposta em torno de 70%, com sobrevida livre de progressão de aproximadamente 12 meses. Em gliomas pediátricos de alto grau, a presença de BRAF V600E também abre a porta para terapias-alvo, embora com dados menos robustos que no melanoma. Segundo, a mutação tem valor diagnóstico em certos contextos, mas não é exclusiva de nenhum tipo tumoral — ocorre em melanoma, câncer de pulmão, tireoide, glioma e outros.

A pegadinha desta questão está em distinguir o que a mutação BRAF V600E faz (ativa a via MAPK) e o que ela permite (uso de inibidores de MEK/BRAF). A alternativa B captura os dois aspectos corretamente. As demais alternativas confundem a mutação com outros marcadores moleculares (IDH, por exemplo, que é relevante em gliomas de baixo grau e tem implicações prognósticas distintas) ou negam a existência de terapia-alvo, o que contraria a evidência atual. Guarde a tríade: BRAF V600E → ativa MAPK → sensível a inibidores de BRAF/MEK. É exatamente essa cadeia que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a mutação BRAF V600E é exclusiva de tumores de células germinativas. Isso é falso: a mutação é encontrada em diversos tumores sólidos, incluindo melanoma (cerca de 50% dos casos), câncer de pulmão não pequenas células (1–3%), tireoide, glioma e outros. Não há qualquer exclusividade com tumores de células germinativas, e a presença da mutação não indica erro no anatomopatológico. A banca tenta confundir o candidato com uma associação inexistente.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa está correta ao afirmar que a mutação BRAF V600E ativa a via MAPK e pode indicar sensibilidade a inibidores de MEK. A mutação torna a proteína BRAF constitutivamente ativa, hiperativando a cascata RAF→MEK→ERK. Essa ativação é o alvo terapêutico: inibidores de BRAF (dabrafenibe, vemurafenibe) e de MEK (trametinibe) bloqueiam a via e são eficazes em tumores com essa mutação. No contexto do glioma pediátrico de alto grau, a identificação da mutação permite considerar terapia-alvo, embora a evidência seja mais forte em melanoma.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que a mutação indica resistência potencial à quimioterapia. Não há relação direta entre BRAF V600E e resistência a quimioterapia citotóxica convencional. A mutação é um oncogene condutor que ativa a via MAPK, mas não confere resistência específica a agentes quimioterápicos. A resistência à quimioterapia é um fenômeno multifatorial, não determinado por essa mutação isoladamente. A banca tenta associar a mutação a um desfecho negativo que não é sua implicação principal.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a mutação é um biomarcador para o uso de inibidores de IDH. Isso confunde BRAF com IDH. A mutação IDH1/IDH2 é relevante em gliomas (especialmente de baixo grau e glioblastoma secundário) e tem implicações prognósticas e terapêuticas distintas. Inibidores de IDH (como ivosidenibe) são direcionados a tumores com mutação de IDH, não de BRAF. A banca troca dois marcadores moleculares diferentes, explorando a confusão entre eles.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a mutação corrobora o diagnóstico de glioma e que não há terapia-alvo direcionada a ela. A primeira parte é verdadeira (a mutação pode auxiliar no diagnóstico molecular), mas a segunda é falsa: existem terapias-alvo para BRAF V600E, incluindo inibidores de BRAF e de MEK, aprovados para melanoma e em investigação para outros tumores, incluindo gliomas. A alternativa nega a existência de terapia-alvo, contrariando a evidência atual. A banca tenta fazer o candidato acreditar que a mutação é apenas diagnóstica, sem implicação terapêutica.

Gabarito: letra B — a mutação BRAF V600E ativa a via MAPK e indica sensibilidade a inibidores de MEK.