Questão de Medicina — Pediatria e Neonatologia — FUNDATEC 2026

Neuroblastoma: implicação prognóstica da mutação KRAS

Gabarito: letra A. A mutação somática de KRAS (G12V) no neuroblastoma está associada a biologia tumoral agressiva e maior probabilidade de resistência à quimioterapia, atuando como um marcador de mau prognóstico. Essa associação decorre do papel do KRAS na via de sinalização RAS-MAPK, que promove proliferação celular descontrolada e sobrevivência tumoral, mecanismos centrais na agressividade do neuroblastoma.

O neuroblastoma é o tumor sólido extracraniano mais comum na infância, originado de células da crista neural que formam o sistema nervoso simpático. Sua apresentação clínica é extremamente heterogênea: enquanto alguns tumores regridem espontaneamente ou amadurecem para formas benignas (como o ganglioneuroma), outros apresentam comportamento altamente agressivo e metastático. Essa heterogeneidade é determinada, em grande parte, por alterações genéticas e moleculares específicas, que funcionam como verdadeiros "biomarcadores" prognósticos e preditivos.

Entre os marcadores mais estudados, a amplificação do oncogene MYCN é o mais clássico e consolidado, sendo um forte preditor de mau prognóstico e doença agressiva. No entanto, o cenário molecular do neuroblastoma é muito mais complexo, envolvendo mutações em diversos genes que participam de vias de sinalização celular crítica. A via RAS-MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) é uma das mais importantes nesse contexto, pois regula processos fundamentais como proliferação, diferenciação, sobrevivência e apoptose celular. Mutações ativadoras em genes dessa via, como KRAS, NRAS e BRAF, levam à ativação constitutiva da sinalização, promovendo crescimento tumoral descontrolado e resistência a terapias.

No neuroblastoma, mutações somáticas em genes da via RAS-MAPK, incluindo KRAS, são relativamente raras, mas quando presentes, estão associadas a um comportamento tumoral mais agressivo. A mutação G12V no KRAS é uma alteração pontual clássica que resulta em ativação permanente da proteína RAS, impedindo sua hidrólise de GTP e mantendo a via de sinalização constantemente ligada. Isso confere à célula tumoral uma vantagem proliferativa e de sobrevivência, além de contribuir para a resistência a agentes quimioterápicos, que muitas vezes dependem da indução de apoptose para eliminar as células cancerosas.

A compreensão desses mecanismos é essencial para a prática clínica, pois influencia diretamente a estratificação de risco, a escolha do tratamento e o prognóstico do paciente. A presença de mutações em KRAS, portanto, não é um achado incidental, mas sim um marcador que deve ser considerado na avaliação global do paciente com neuroblastoma, especialmente em casos de doença avançada como o estágio 4.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação KRAS G12V é uma alteração oncogênica ativadora que promove proliferação celular descontrolada e resistência à apoptose, características de biologia tumoral agressiva. Essa ativação constitutiva da via RAS-MAPK também está associada à resistência à quimioterapia, pois as células tumorais se tornam menos susceptíveis à morte celular induzida por agentes citotóxicos. Portanto, a alternativa está correta ao afirmar que a mutação está associada a biologia agressiva e maior probabilidade de resistência à quimioterapia.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa associa a mutação KRAS a toxicidade pulmonar e cardíaca, o que não é uma implicação prognóstica direta da mutação. A toxicidade pulmonar e cardíaca está mais relacionada a efeitos adversos de determinados quimioterápicos (como antraciclinas para cardiotoxicidade e bleomicina para pneumotoxicidade), e não a uma característica intrínseca da mutação KRAS. A mutação influencia o comportamento tumoral, não o perfil de toxicidade dos tratamentos.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa afirma que a mutação KRAS é silenciosa, sem impacto prognóstico, o que é incorreto. Mutações ativadoras em KRAS têm impacto prognóstico significativo, estando associadas a pior sobrevida e maior agressividade tumoral. A mutação não é um polimorfismo silencioso, mas sim uma alteração funcional que ativa vias de proliferação celular.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A alternativa sugere que a mutação KRAS é um fator protetor, auxiliando a maturação tumoral e a transformação para ganglioneuroma. Isso é incorreto, pois a mutação ativadora de KRAS promove proliferação e agressividade, não diferenciação ou maturação. A transformação para ganglioneuroma (forma benigna) está associada a outros mecanismos, como a maturação espontânea ou induzida por tratamento, e não a mutações oncogênicas ativadoras.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa associa a mutação KRAS a alta chance de transformação para leucemia aguda, o que não é uma implicação conhecida da mutação no contexto do neuroblastoma. A transformação leucêmica não é uma complicação típica do neuroblastoma, e a mutação KRAS não está associada a esse tipo de transformação. A alternativa confunde o papel da mutação em diferentes neoplasias, onde KRAS pode estar envolvido em leucemias, mas não como transformação de neuroblastoma.

Gabarito: letra A