Em relação à Leucemia Mieloide Aguda (LMA) pediátrica, qual dos seguintes tipos de mutação é mais frequentemente associada a um prognóstico desfavorável e à possível necessidade de intensificação terapêutica, incluindo TCTH em primeira remissão?
AMutações em NPM1 sem mutação FLT3‑ITD.
BMutações em FLT3‑ITD.
CMutações em CEBPA bialélicas.
DTranslocação t(8;21).
EInversão inv(16).
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GabaritoB — Mutações em FLT3‑ITD.
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Leucemia Mieloide Aguda (LMA): estratificação de risco molecular e indicação de TCTH
Gabarito: letra B. A mutação FLT3-ITD (duplicação interna em tandem) é a alteração molecular mais frequentemente associada a prognóstico desfavorável na LMA, com taxas mais baixas de remissão, maior risco de recidiva e sobrevida global reduzida, justificando a intensificação terapêutica com transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) em primeira remissão. As demais alternativas representam alterações de risco favorável ou intermediário, conforme a classificação prognóstica da OMS e os consensos internacionais.
A LMA é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação clonal de precursores mieloides (blastos) na medula óssea, com acúmulo progressivo e falência da hematopoese normal. O prognóstico e a decisão terapêutica dependem de uma combinação de fatores: idade, contagem leucocitária, presença de doença extramedular, história de neoplasia prévia ou terapia citotóxica, e — de forma cada vez mais central — as alterações citogenéticas e moleculares dos blastos leucêmicos. A classificação da OMS (2016/2022) incorporou diversas anormalidades genéticas recorrentes como entidades distintas, reconhecendo que o perfil molecular define não apenas o diagnóstico, mas também o risco de recidiva e a necessidade de estratégias mais agressivas.
O FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) é um receptor de tirosinoquinase expresso em células progenitoras hematopoéticas. Na LMA, mutações ativadoras do FLT3 ocorrem em cerca de 30% dos casos, sendo a duplicação interna em tandem (ITD) a mais frequente e a de pior prognóstico. A ativação constitutiva da via de sinalização promove proliferação e sobrevivência dos blastos, conferindo resistência à quimioterapia convencional. Estudos demonstram que pacientes com FLT3-ITD apresentam taxas de remissão completa mais baixas, maior incidência de recidiva e sobrevida global significativamente menor quando comparados àqueles sem essa mutação. O risco é ainda maior quando a razão alélica (proporção entre alelo mutante e selvagem) é elevada, refletindo maior carga tumoral da alteração.
Em contrapartida, algumas mutações conferem prognóstico favorável. A mutação NPM1 (nucleofosmina 1), quando presente na ausência de FLT3-ITD, está associada a melhor resposta à quimioterapia e maior sobrevida. As mutações bialélicas de CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein alpha) também indicam prognóstico favorável, com taxas de cura elevadas apenas com quimioterapia intensiva. As translocações t(8;21) e a inversão inv(16) — as chamadas leucemias do core binding factor (CBF) — são consideradas de risco favorável, com altas taxas de remissão e sobrevida, embora exijam consolidação com citarabina em altas doses. Essas alterações, portanto, não indicam TCTH em primeira remissão, reservado para os casos de risco adverso ou intermediário com características desfavoráveis.
A decisão de realizar TCTH alogênico em primeira remissão baseia-se na estimativa de risco de recidiva. Para pacientes com LMA de risco adverso — incluindo aqueles com FLT3-ITD, especialmente com alta razão alélica — o transplante representa a melhor chance de cura a longo prazo, com taxas de sobrevida global de 40 a 60% em comparação com 5 a 20% apenas com quimioterapia. A abordagem preferida para esses pacientes jovens e aptos é a indução com esquema 7+3 (citarabina + antraciclina), seguida de TCTH alogênico na primeira remissão completa. A presença de FLT3-ITD, portanto, é um dos principais gatilhos para a intensificação terapêutica, sendo a alternativa correta da questão.
A pegadinha desta questão está em reconhecer que, embora todas as alterações listadas sejam relevantes na LMA, apenas a FLT3-ITD é inequivocamente associada a prognóstico desfavorável e indicação de TCTH em primeira remissão. As demais são de risco favorável (NPM1 sem FLT3-ITD, CEBPA bialélica, t(8;21), inv(16)) e não justificam, por si só, a intensificação com transplante. O candidato deve dominar a estratificação de risco molecular para responder corretamente.
Alteração molecular
Prognóstico
Indicação de TCTH em 1ª remissão
NPM1 sem FLT3-ITD
Favorável
Não
FLT3-ITD
Desfavorável
Sim
CEBPA bialélico
Favorável
Não
t(8;21)
Favorável
Não
inv(16)
Favorável
Não
Risco molecular na LMA: FLT3-ITD (prognóstico desfavorável, TCTH em 1ª remissão); NPM1 sem FLT3-ITD (prognóstico favorável); CEBPA bialélico (prognóstico favorável); t(8;21) — CBF (prognóstico favorável); inv(16) — CBF (prognóstico favorável)
Alternativa A — ❌ Incorreta
A mutação NPM1 sem FLT3-ITD é um marcador de prognóstico favorável, associado a maiores taxas de remissão e sobrevida. A presença de NPM1 mutado, na ausência de FLT3-ITD, define um subgrupo de LMA com melhor resposta à quimioterapia convencional, não indicando TCTH em primeira remissão. A banca explora a confusão entre o valor prognóstico da NPM1 isolada e o da FLT3-ITD.
Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A mutação FLT3-ITD é a alteração molecular mais frequentemente associada a prognóstico desfavorável na LMA, com taxas mais baixas de remissão, maior risco de recidiva e sobrevida global reduzida. Essa característica justifica a intensificação terapêutica, incluindo TCTH alogênico em primeira remissão, especialmente em pacientes jovens e aptos. A alternativa espelha exatamente o critério prognóstico adverso e a conduta recomendada.
Alternativa C — ❌ Incorreta
As mutações bialélicas de CEBPA são consideradas de prognóstico favorável, com altas taxas de cura apenas com quimioterapia intensiva. Não indicam, por si só, TCTH em primeira remissão. A banca pode confundir o candidato ao associar qualquer mutação a pior prognóstico, mas o CEBPA bialélico é exceção, sendo um marcador de bom risco.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A translocação t(8;21) é uma alteração do core binding factor (CBF), classificada como de risco favorável. Está associada a altas taxas de remissão e sobrevida, com tratamento baseado em quimioterapia intensiva, incluindo citarabina em altas doses. Não há indicação de TCTH em primeira remissão para esse subgrupo.
Alternativa E — ❌ Incorreta
A inversão inv(16) também é uma alteração do core binding factor (CBF), de prognóstico favorável. Assim como a t(8;21), está associada a boa resposta à quimioterapia e não indica TCTH em primeira remissão. A banca pode tentar confundir o candidato ao listar alterações citogenéticas recorrentes, mas o risco favorável dessas entidades é bem estabelecido.
Gabarito: letra B — a mutação FLT3-ITD é a única entre as listadas associada a prognóstico desfavorável e indicação de TCTH em primeira remissão.