Questão de Medicina — Genética Médica — INSTITUTO AOCP 2026

Cardiomiopatia hipertrófica (CMH): correlação genótipo-fenótipo

Gabarito: letra E. Mutações no gene TNNI3, que codifica a troponina I cardíaca, estão classicamente associadas ao fenótipo restritivo da cardiomiopatia hipertrófica, além de também poderem causar a forma dilatada. As demais alternativas apresentam associações incorretas entre os genes sarcoméricos e os fenótipos clínicos, sendo a letra E a única que reflete corretamente a literatura médica.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca genética mais comum, com prevalência estimada em 1:500 na população geral. É transmitida de forma autossômica dominante e causada, na grande maioria dos casos, por mutações em genes que codificam proteínas do sarcômero — a unidade contrátil básica do músculo cardíaco. Os principais genes envolvidos são o MYH7 (cadeia pesada da beta-miosina), o MYBPC3 (proteína C de ligação à miosina), o TNNT2 (troponina T), o TNNI3 (troponina I) e o ACTC (actina alfa-cardíaca). Cada um desses genes, quando mutado, tende a produzir um espectro fenotípico particular, e é exatamente essa correlação que a questão explora.

A compreensão da correlação genótipo-fenótipo na CMH é fundamental na prática clínica, pois permite estimar o risco de complicações, orientar o rastreamento familiar e individualizar o seguimento. Por exemplo, mutações no MYH7 e no MYBPC3 são as mais frequentes, respondendo juntas por cerca de 70-80% dos casos genotipados. Mutações no MYH7, em particular, estão associadas a um início mais precoce e a uma hipertrofia mais grave e difusa, enquanto mutações no MYBPC3 costumam apresentar penetrância tardia e início em idade adulta. Já as mutações no TNNI3, embora menos comuns, têm uma associação bem documentada com o fenótipo restritivo — caracterizado por átrios aumentados, ventrículos de tamanho normal ou reduzido e disfunção diastólica importante — e também com a forma dilatada da doença.

A alternativa D, por sua vez, aborda o seguimento de indivíduos genótipo-positivo e fenótipo-negativo, ou seja, portadores da mutação sem evidência de hipertrofia ao ecocardiograma. Nesses casos, as diretrizes recomendam acompanhamento clínico periódico com eletrocardiograma e imagem cardíaca, mas a frequência sugerida é mais curta — geralmente anual na infância e adolescência, e a cada 1-2 anos na vida adulta — e não o intervalo de 3-5 anos proposto. Além disso, o seguimento deve ser mantido por toda a vida, e não apenas até os 30 anos, pois a penetrância da doença aumenta com a idade.

A pegadinha central desta questão está na troca das associações entre os genes e os fenótipos. O candidato que memoriza apenas os genes mais comuns (MYH7 e MYBPC3) pode ser induzido a marcar uma alternativa incorreta, enquanto a letra E exige conhecimento mais específico sobre o TNNI3 e sua relação com o fenótipo restritivo. Guarde bem essa correlação: é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Mutações no gene ACTC (actina alfa-cardíaca) não são fortemente relacionadas à taquicardia ventricular não sustentada. Na verdade, o ACTC é um gene menos comum na CMH, e quando mutado, costuma estar associado a um fenótipo de hipertrofia mais branda e de início tardio. A taquicardia ventricular não sustentada é um marcador de risco arrítmico que pode ocorrer em qualquer forma de CMH, independentemente do gene envolvido, mas não há uma associação forte e específica com o ACTC. A banca troca aqui a associação genética por uma complicação clínica inespecífica.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Mutações no MYH7 (cadeia pesada da beta-miosina) estão associadas, na verdade, a um fenótipo de hipertrofia mais grave, difusa e de início mais precoce — e não a uma hipertrofia leve e atípica. O MYH7 é um dos dois genes mais frequentemente mutados na CMH, e seu espectro clínico inclui desde formas assintomáticas até morte súbita, mas a hipertrofia costuma ser pronunciada. A descrição de "hipertrofia leve e atípica" não corresponde ao padrão clássico das mutações no MYH7.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Mutações no MYBPC3 (proteína C de ligação à miosina) estão associadas, em geral, a início em idade adulta e a penetrância tardia — e não a início em crianças e adolescentes. Embora existam casos de início precoce, o padrão clássico do MYBPC3 é o de doença de aparecimento mais tardio, com hipertrofia que se manifesta frequentemente após a segunda ou terceira década de vida. O início em crianças e adolescentes é mais característico de mutações no MYH7 e no TNNT2. A alternativa inverte o padrão etário esperado.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O seguimento de indivíduos genótipo-positivo e fenótipo-negativo deve ser mais frequente do que o intervalo de 3-5 anos proposto. As diretrizes atuais recomendam avaliação clínica com eletrocardiograma e ecocardiograma a cada 1-2 anos em adultos, e anualmente em crianças e adolescentes, justamente porque a penetrância da CMH aumenta com a idade e a detecção precoce da hipertrofia permite intervenções preventivas. Além disso, o seguimento deve ser mantido por toda a vida, e não apenas até os 30 anos. O intervalo de 3-5 anos é excessivamente longo para essa população de risco.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Mutações no TNNI3 (troponina I cardíaca) estão de fato associadas ao fenótipo restritivo da cardiomiopatia. A troponina I é uma proteína sarcomérica que regula a interação actina-miosina dependente de cálcio, e suas mutações podem causar tanto a forma hipertrófica quanto a restritiva e a dilatada. O fenótipo restritivo, caracterizado por átrios aumentados, ventrículos de tamanho normal ou reduzido e disfunção diastólica grave, é uma apresentação bem documentada das mutações no TNNI3. Esta é a única alternativa que apresenta uma correlação genótipo-fenótipo correta e bem estabelecida na literatura.

Gabarito: letra E