Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

Câncer de pulmão em não fumantes: perfil molecular e implicações terapêuticas

Gabarito: letra E. O câncer de pulmão em pacientes não fumantes apresenta maior incidência de mutações acionáveis (como EGFR, ALK, ROS1, HER2) em comparação aos tumores de tabagistas, que são mais frequentemente associados a mutações como KRAS e maior carga mutacional (TMB). Essa diferença molecular é decisiva para a escolha da terapia-alvo, conforme reconhecido na literatura oncológica atual.

O câncer de pulmão em não fumantes é uma entidade clinicamente e molecularmente distinta da doença em tabagistas. Enquanto o tabagismo é o principal fator de risco, responsável por cerca de 87% dos casos, uma parcela significativa (até 15% dos CPNPC) ocorre em indivíduos que nunca fumaram, predominantemente adenocarcinomas. Esses tumores apresentam um perfil genômico peculiar: menor carga mutacional (TMB), maior frequência de alterações oncogênicas "acionáveis" (EGFR, ALK, ROS1, HER2, RET, NTRK, MET) e, consequentemente, melhor resposta a terapias-alvo específicas. Por outro lado, os tumores de tabagistas tendem a ter maior TMB, maior resposta à imunoterapia, mas menor incidência de mutações acionáveis clássicas.

A compreensão dessas diferenças é fundamental na prática clínica, pois orienta a testagem molecular e a seleção terapêutica. Em pacientes não fumantes com adenocarcinoma metastático, a probabilidade de encontrar uma mutação acionável é alta, justificando a realização de painéis genômicos abrangentes. Já em tabagistas, a imunoterapia pode ser mais eficaz devido à maior imunogenicidade tumoral, embora a testagem molecular também seja recomendada.

A alternativa E captura exatamente essa distinção: a incidência de mutações acionáveis é maior em não fumantes. As demais alternativas apresentam erros conceituais ou generalizações indevidas, como veremos a seguir.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que os tumores em não fumantes apresentam TMB mais elevado. Na realidade, ocorre o oposto: tumores de não fumantes têm menor carga mutacional (TMB) em comparação aos de tabagistas, que acumulam mais mutações devido à exposição prolongada a carcinógenos do tabaco. A TMB elevada está associada ao tabagismo e à melhor resposta à imunoterapia, não ao perfil de não fumantes.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Sugere tendência à melhor resposta à imunoterapia em não fumantes. Na verdade, a resposta à imunoterapia é geralmente menor em tumores de não fumantes, justamente por apresentarem menor TMB e menor imunogenicidade. A imunoterapia tende a ser mais eficaz em tumores com alta TMB, como os de tabagistas. A melhor estratégia para não fumantes costuma ser a terapia-alvo, quando há mutação acionável.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que "sempre" há indicação de estadiamento mediastinal invasivo independente do descritor T. Essa é uma generalização indevida. A indicação de estadiamento mediastinal invasivo (como mediastinoscopia ou EBUS-TBNA) depende do estádio clínico, do tamanho do tumor (T), da presença de linfonodos suspeitos (N) e da viabilidade do procedimento. Não é uma regra absoluta para todos os casos, e a decisão é individualizada conforme as diretrizes de estadiamento.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Diz que a incidência é menor em não fumantes, mas mantém a mesma proporcionalidade entre homens e mulheres. Embora a incidência seja de fato menor em não fumantes, a proporcionalidade entre sexos não é a mesma: o câncer de pulmão em não fumantes é mais comum em mulheres, especialmente no subtipo adenocarcinoma. A afirmação de que a proporcionalidade se mantém é incorreta.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A incidência de mutações acionáveis é maior em tumores de não fumantes. Isso é amplamente reconhecido: alterações em EGFR, ALK, ROS1, HER2, RET, NTRK e MET são mais frequentes em não fumantes, especialmente em adenocarcinomas. Essas mutações permitem o uso de terapias-alvo específicas, como inibidores de EGFR (osimertinibe), inibidores de ALK (alectinibe, lorlatinibe) e outros, proporcionando melhor resposta e sobrevida. Em contraste, tumores de tabagistas têm maior frequência de mutações KRAS e maior TMB, com menor incidência de alvos acionáveis clássicos.

Gabarito: letra E