Questão de Medicina — Dermatologia — INSTITUTO AOCP 2026

Genética do carcinoma basocelular (CBC)

Gabarito: letra B. No CBC esporádico, o modelo clássico de carcinogênese exige duas mutações somáticas na mesma célula (modelo dos "dois hits" de Knudson) para inativar ambas as cópias de um gene supressor de tumor — no caso, o gene PTCH1, que reprime a via de sinalização sonic hedgehog (SHH). É essa dupla inativação que desencadeia a proliferação descontrolada dos queratinócitos basais. As demais alternativas distorcem elementos centrais dessa via: a mutação inicial não é na molécula da via SHH em si, as mutações no p53 não são evento esporádico, o PTCH1 está alterado na grande maioria dos CBCs familiares (não em 5%), e a origem dos CBCs familiares não é o infundíbulo inferior do folículo piloso.

O carcinoma basocelular é o tumor maligno de pele mais comum, e sua genética é um dos exemplos mais didáticos de como a carcinogênese segue um modelo de múltiplos eventos. O ponto de partida é a via de sinalização sonic hedgehog (SHH), uma via de desenvolvimento embrionário que controla a proliferação e a diferenciação celular. No adulto, essa via está silenciada na pele; quando é reativada de forma inadequada, os queratinócitos basais proliferam sem controle, originando o CBC.

O gene central dessa via é o PTCH1 (patched 1), que codifica o receptor da proteína sonic hedgehog. O PTCH1 é um gene supressor de tumor: ele reprime a via quando não há ligante presente. Quando o PTCH1 é inativado por mutação, a via SHH fica constitutivamente ativa — mesmo sem o estímulo do ligante — e a célula prolifera. É aqui que entra o modelo dos "dois hits": como o PTCH1 é um gene supressor, ambas as cópias (alelos) precisam ser inativadas para que a função de supressão se perca. Uma única mutação não basta; é necessária uma segunda mutação somática na mesma célula para inativar o alelo remanescente. Esse é exatamente o raciocínio da alternativa B.

Na prática, o que ocorre é o seguinte: a exposição à radiação ultravioleta (RUV) gera mutações no DNA dos queratinócitos basais. A primeira mutação inativa um alelo do PTCH1 (ou de outro gene da via, como o SMO). A célula ainda tem o segundo alelo funcional, então a via permanece controlada. Porém, se uma segunda mutação somática atingir o alelo remanescente na mesma célula, a função supressora se perde por completo e a via SHH é ativada de forma descontrolada — é o início do CBC. Esse modelo explica por que o CBC é tão frequente em áreas fotoexpostas e por que lesões levam anos para se desenvolver: são necessários múltiplos eventos mutacionais acumulados ao longo do tempo.

A distinção que importa aqui é entre CBC esporádico e CBC familiar (síndrome de Gorlin). No esporádico, as duas mutações são somáticas (adquiridas na célula da pele, não herdadas). No familiar, o paciente já nasce com uma mutação germinativa em um alelo do PTCH1 — ou seja, todas as células do corpo já têm o primeiro "hit". Basta uma única mutação somática adicional em uma célula da pele para que o segundo alelo seja inativado e o tumor se desenvolva. Por isso, os portadores da síndrome de Gorlin desenvolvem múltiplos CBCs desde jovens, muitas vezes em áreas não fotoexpostas. A alternativa D erra ao afirmar que mutações no PTCH1 estão presentes em apenas 5% dos CBCs familiares — na verdade, estão presentes na grande maioria deles (cerca de 70–90% dos casos familiares).

A pegadinha que a banca explora nesta questão é a inversão de papéis entre os genes da via SHH e os genes supressores de tumor. O candidato que decora que "a via SHH está envolvida no CBC" pode marcar a alternativa A, que afirma que a mutação inicial ocorre em uma molécula da própria via. Mas o correto é que a mutação inicial ocorre em um gene supressor (PTCH1), que é um regulador negativo da via — não em um componente ativo dela. Da mesma forma, a alternativa C inverte o papel do p53: mutações no p53 são um evento frequente e precoce na carcinogênese do CBC (não esporádico), e a alternativa E atribui uma origem anatômica incorreta (o infundíbulo inferior) aos CBCs familiares.

Guarde a fronteira entre mutação inicial em gene supressor (PTCH1) e ativação da via SHH como consequência: é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a via sonic hedgehog é "parte da inicial com uma mutação em molécula nessa via". O erro está em localizar a mutação inicial em uma molécula da própria via SHH. Na realidade, a mutação inicial ocorre no gene supressor de tumor PTCH1, que é um regulador negativo da via — ou seja, a via SHH é ativada como consequência da perda de função do PTCH1, não porque uma molécula da via sofreu mutação diretamente. A via SHH é o mecanismo efetor da proliferação, mas o gatilho é a inativação do gene supressor.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Esta é a alternativa correta. No CBC esporádico, aplica-se o modelo dos "dois hits" de Knudson: são necessárias duas mutações somáticas na mesma célula para inativar ambas as cópias do gene supressor PTCH1. A primeira mutação inativa um alelo; a segunda, o alelo remanescente. Só então a via SHH é ativada de forma descontrolada e o tumor se desenvolve. Esse modelo explica por que o CBC esporádico é um tumor de aparecimento tardio e relacionado à exposição cumulativa à radiação ultravioleta.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que mutações no gene supressor p53 são um "evento esporádico" no desenvolvimento do CBC. O erro está no adjetivo: mutações no p53 são um evento frequente e precoce na carcinogênese do CBC, não esporádico. O p53 é um dos genes supressores de tumor mais comumente mutados em neoplasias humanas, e no CBC sua inativação contribui para a instabilidade genômica e a progressão tumoral. A banca troca "frequente" por "esporádico" para confundir o candidato.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que mutações no gene PTCH1 estão presentes em aproximadamente 5% dos CBCs familiares. O erro é o percentual: na síndrome de Gorlin (CBC familiar), mutações no PTCH1 estão presentes na grande maioria dos casos (cerca de 70–90%), não em apenas 5%. O valor de 5% não corresponde a nenhuma estatística relevante da literatura — é um distrator numérico puro. A alternativa inverte a frequência real para induzir o erro.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que CBCs familiares surgem de queratinócitos do infundíbulo inferior que sofrem mutagênese. O erro está na origem anatômica: os CBCs (familiares ou esporádicos) originam-se de células basais da epiderme ou de células-tronco do folículo piloso, não especificamente do infundíbulo inferior. Além disso, a mutagênese por RUV é o mecanismo típico do CBC esporádico; no familiar, o paciente já nasce com a mutação germinativa no PTCH1, e a mutação somática adicional pode ocorrer mesmo sem exposição solar intensa. A alternativa mistura conceitos de origem celular e de mecanismo mutacional de forma incorreta.

Gabarito: letra B — a única alternativa que descreve corretamente o modelo de carcinogênese do CBC esporádico: duas mutações somáticas na mesma célula, inativando ambas as cópias do gene supressor PTCH1.