Questão de Medicina — Genética Médica — INSTITUTO AOCP 2026

Síndrome de Prader-Willi: genética, hipogonadismo e diagnóstico

Gabarito: letra B. A síndrome de Prader-Willi (SPW) é causada pela perda de função dos genes de origem paterna na região 15q11-q13 (deleção paterna, dissomia materna uniparental ou defeito do centro de imprinting), o que a torna um exemplo clássico de doença por imprinting genômico. As demais alternativas erram ao afirmar que é comum na população geral, que cursa com hipogonadismo hipergonadotrófico, que no período neonatal há ganho de peso acelerado e que o diagnóstico é exclusivamente clínico.

A SPW é uma síndrome genética rara, com prevalência estimada em cerca de 1 em 10.000 a 30.000 nascidos vivos, sendo a causa genética mais comum de obesidade de origem monogênica/sindrômica. O mecanismo molecular envolve a região 15q11-q13, que contém genes sujeitos a imprinting — ou seja, genes que são expressos de forma monoalélica, dependendo da origem parental. No caso da SPW, os genes ativos são os de origem materna; quando há perda da contribuição paterna (por deleção paterna em ~70% dos casos, dissomia materna uniparental em ~25%, ou defeito do centro de imprinting em ~5%), ocorre a síndrome. O gene mais importante é o SNRPN, envolvido na regulação do splicing de RNA.

O quadro clínico é dividido em fases. No período neonatal, há hipotonia grave, dificuldade de sucção e baixo ganho de peso — o oposto do que afirma a alternativa D. Já na infância (entre 2 e 4 anos), instala-se a hiperfagia com ganho de peso acelerado, levando à obesidade. O hipogonadismo presente é do tipo hipogonadotrófico (baixos níveis de LH e FSH por deficiência de GnRH hipotalâmico), e não hipergonadotrófico. O diagnóstico é feito por testes genéticos (metilação do DNA, FISH, MLPA, array), não exclusivamente por avaliação clínica, embora os critérios clínicos (Holm) sejam úteis para suspeição.

A SPW é um dos exemplos de doença por imprinting, juntamente com a síndrome de Angelman, que é causada pela perda dos genes maternos na mesma região 15q11-q13. A distinção entre as duas é um clássico de prova: enquanto a SPW resulta da ausência da contribuição paterna, a síndrome de Angelman resulta da ausência da contribuição materna. Essa diferença é crucial para entender o mecanismo e para responder questões que exploram a origem parental da deleção.

A banca explora exatamente as confusões mais comuns: trocar o hipogonadismo hipogonadotrófico pelo hipergonadotrófico, inverter o quadro neonatal (hipotonia e sucção débil) pelo ganho de peso acelerado, e afirmar que o diagnóstico é clínico quando na verdade é genético. Guarde a tríade: deleção paterna 15q11-q13 + hipogonadismo hipogonadotrófico + hipotonia neonatal — é nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a SPW é comum na população geral. É uma síndrome rara, com prevalência estimada em cerca de 1 em 10.000 a 30.000 nascidos vivos. A obesidade comum (exógena) é que é prevalente, mas a SPW é uma causa genética rara de obesidade.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A SPW é causada pela deleção dos genes paternos na região 15q11-q13 (ou por dissomia materna uniparental ou defeito do centro de imprinting, que também resultam em ausência da expressão dos genes paternos). Essa é a base molecular da doença, um exemplo de imprinting genômico.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que cursa com hipogonadismo hipergonadotrófico. Na SPW, o hipogonadismo é hipogonadotrófico, ou seja, há deficiência de GnRH hipotalâmico, resultando em baixos níveis de LH e FSH. O hipogonadismo hipergonadotrófico (com LH e FSH elevados) é típico de disgenesias gonadais, como síndrome de Turner e Klinefelter.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que no período neonatal há ganho de peso acelerado e sucção aumentada. Na verdade, o recém-nascido com SPW apresenta hipotonia grave, sucção débil e baixo ganho de peso. O ganho de peso acelerado e a hiperfagia surgem apenas na infância (entre 2 e 4 anos).

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que o diagnóstico é feito exclusivamente por avaliação clínica. Embora os critérios clínicos (como os de Holm) sejam úteis para suspeição, o diagnóstico é confirmado por testes genéticos, como análise de metilação do DNA, FISH, MLPA ou array. A avaliação clínica isolada não é suficiente.

Gabarito: letra B