Questão de Medicina — Endocrinologia — INSTITUTO AOCP 2026

Obesidade monogênica na infância: diagnóstico diferencial

Gabarito: letra C. O quadro de obesidade de início precoce (ganho ponderal acelerado desde o primeiro ano), hiperfagia intensa, estatura preservada ou aumentada, acanthosis nigricans e ausência de dismorfismos, em criança com pais de peso normal, é o padrão clássico da mutação heterozigótica no receptor de melanocortina 4 (MC4R) — a causa monogênica mais comum de obesidade, com herança autossômica dominante. O diagnóstico é clínico-laboratorial, e a ausência de hipotonia neonatal, deficiência intelectual ou hipogonadismo afasta a Síndrome de Prader-Willi, enquanto a gravidade extrema e a herança recessiva afastam as deficiências de leptina e de seu receptor.

A obesidade monogênica é um grupo de doenças genéticas raras que cursam com obesidade grave de início precoce, geralmente nos primeiros anos de vida, por alterações em genes que regulam o apetite e o balanço energético. O eixo central é a via leptina-melanocortina: a leptina, produzida pelo tecido adiposo, sinaliza saciedade ao hipotálamo, onde ativa neurônios POMC que, por sua vez, produzem o hormônio estimulador de melanócitos alfa (α-MSH), que age no receptor MC4R para reduzir a ingestão alimentar. Mutações em qualquer ponto dessa via — leptina, receptor de leptina, POMC, proconvertase 1 (PC1) ou MC4R — resultam em hiperfagia e obesidade.

A mutação no MC4R é a causa mais frequente de obesidade monogênica, responsável por cerca de 2-5% dos casos de obesidade grave. Diferentemente das outras formas, a herança é autossômica dominante, ou seja, basta uma cópia do gene alterado (heterozigose) para manifestar o fenótipo. O quadro clínico é relativamente mais brando que o das deficiências de leptina e de receptor de leptina: a obesidade é grave, mas não extrema desde o nascimento, e há hiperfagia, estatura e velocidade de crescimento aumentadas (devido ao excesso nutricional e à hiperinsulinemia), acanthosis nigricans e, em alguns casos, pressão arterial elevada. Não há dismorfismos, deficiência intelectual ou hipogonadismo.

A deficiência congênita de leptina e a deficiência do receptor de leptina são condições recessivas, muito mais raras, que cursam com obesidade hiperfágica extrema desde os primeiros meses de vida, além de imunodeficiência (infecções de repetição) e hipogonadismo hipogonadotrófico. A deficiência de POMC, também recessiva, associa-se a obesidade precoce, hipocortisolismo (insuficiência adrenal secundária), hipotireoidismo central e, caracteristicamente, cabelos ruivos e pele clara. A Síndrome de Prader-Willi, por sua vez, é uma doença genética complexa (deleção paterna do cromossomo 15q11-q13 ou dissomia uniparental materna) que cursa com hipotonia neonatal grave, dificuldade de sucção nos primeiros meses, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência intelectual, baixa estatura, hipogonadismo e dismorfismos faciais — quadro que não se encaixa no caso descrito.

A chave do diagnóstico diferencial está na combinação de três elementos: (1) a idade de início e a gravidade da obesidade; (2) a presença ou ausência de dismorfismos, deficiência intelectual e hipotonia; e (3) o padrão de herança. No caso apresentado, a criança tem 3 anos, ganho ponderal acelerado desde o primeiro ano, hiperfagia intensa, estatura aumentada, acanthosis nigricans leve, sem dismorfismos e com pais de peso normal — o que aponta fortemente para a mutação heterozigótica em MC4R, a forma mais comum e de herança dominante. As demais condições monogênicas são recessivas e mais graves, e a Prader-Willi tem um fenótipo sindrômico característico.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A Síndrome de Prader-Willi é uma doença genética complexa que cursa com hipotonia neonatal grave, dificuldade de sucção nos primeiros meses, atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, baixa estatura, hipogonadismo e dismorfismos faciais. O caso descrito apresenta ganho ponderal acelerado desde o primeiro ano, estatura aumentada, sem dismorfismos e sem atraso do desenvolvimento — o que afasta essa hipótese. A hiperfagia na Prader-Willi surge mais tardiamente (por volta dos 2-4 anos), após a fase de hipotonia e má alimentação.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A deficiência congênita de leptina é uma condição autossômica recessiva extremamente rara, que cursa com obesidade hiperfágica extrema desde os primeiros meses de vida, além de imunodeficiência (infecções de repetição) e hipogonadismo hipogonadotrófico. O caso não menciona infecções de repetição nem hipogonadismo, e a herança recessiva exigiria que ambos os pais fossem portadores — o que é possível, mas a apresentação clínica mais branda e a maior prevalência de MC4R tornam esta alternativa menos provável.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação heterozigótica em MC4R é a causa mais comum de obesidade monogênica, com herança autossômica dominante. O quadro clínico típico inclui obesidade de início precoce (geralmente nos primeiros anos), hiperfagia intensa, estatura e velocidade de crescimento aumentadas, acanthosis nigricans e ausência de dismorfismos e deficiência intelectual — exatamente o que o caso descreve. A presença de pais com peso normal não exclui a herança dominante, pois pode haver penetrância variável ou mutação de novo.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A deficiência do receptor de leptina é uma condição autossômica recessiva que cursa com obesidade hiperfágica extrema desde os primeiros meses, além de hipogonadismo hipogonadotrófico e, em alguns casos, disfunção tireoidiana. É mais grave que a mutação em MC4R e muito mais rara. O caso não apresenta hipogonadismo nem a gravidade extrema típica dessa condição, e a herança recessiva torna esta alternativa menos provável.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O distúrbio da via POMC (deficiência de POMC) é uma condição autossômica recessiva que cursa com obesidade precoce, hipocortisolismo (insuficiência adrenal secundária), hipotireoidismo central e, caracteristicamente, cabelos ruivos e pele clara. O caso apresenta TSH e cortisol normais, o que afasta essa hipótese. Além disso, a herança recessiva e a raridade extrema tornam esta alternativa menos provável.

Gabarito: letra C — a mutação heterozigótica em MC4R é a hipótese etiológica hereditária mais provável, por ser a causa monogênica mais comum, de herança dominante, e por se encaixar perfeitamente no quadro clínico descrito.