Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

Síndrome de Lynch e deficiência de reparo do DNA (dMMR/MSI)

Gabarito: letra C. Diante de câncer colorretal com história familiar compatível com síndrome de Lynch e tumor com deficiência das proteínas de reparo do DNA (dMMR) à imuno-histoquímica, a conduta inicial mais adequada é encaminhar para aconselhamento genético e investigação germinativa — ou seja, testar a linhagem germinativa para confirmar ou excluir a síndrome hereditária. Essa é a recomendação das principais diretrizes de oncologia e genética clínica, pois a confirmação da síndrome de Lynch muda o manejo do paciente (cirurgia mais ampla, vigilância de outros órgãos) e de toda a família (rastreamento e testes preditivos).

A síndrome de Lynch, também chamada de câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC), é a forma mais comum de câncer colorretal hereditário. Ela é causada por mutações germinativas (presentes em todas as células do corpo, herdadas) em genes do sistema de reparo de pareamento incorreto do DNA (mismatch repair — MMR), como MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM. Quando esse sistema falha, ocorre acúmulo de erros em sequências repetitivas do DNA, gerando a chamada instabilidade de microssatélites (MSI). Na prática clínica, a triagem do tumor por imuno-histoquímica (IHQ) para as quatro proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ou por biologia molecular (PCR para MSI) identifica os tumores com deficiência de reparo (dMMR/MSI).

O ponto crucial é que a deficiência de reparo no tumor pode ter duas origens: (1) germinativa — quando a mutação é herdada, caracterizando a síndrome de Lynch; ou (2) somática — quando a mutação ocorre apenas no tumor, sendo um evento esporádico (frequentemente por hipermetilação do promotor do gene MLH1). A imuno-histoquímica do tumor, isoladamente, não distingue entre essas duas possibilidades. Por isso, quando há suspeita clínica forte (história familiar compatível, idade jovem, tumores sincrônicos/metacrônicos, histologia característica), a investigação germinativa é obrigatória para definir se o paciente tem ou não a síndrome hereditária.

A confirmação da síndrome de Lynch tem implicações profundas no manejo: o paciente precisa de cirurgia mais extensa (colectomia subtotal em vez de segmentar, para reduzir o risco de câncer metacrônico), vigilância de outros órgãos (endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, vias urinárias, pâncreas, cérebro), e familiares de primeiro grau devem ser testados e, se portadores, submetidos a colonoscopia a cada 1–2 anos a partir dos 20–25 anos. Além disso, tumores MSI/dMMR têm melhor prognóstico em estádios iniciais e respondem de forma diferente à quimioterapia adjuvante (não se beneficiam de 5-FU isolado em estádio II) e, em doença metastática, são elegíveis para imunoterapia (inibidores de checkpoint).

A pegadinha central desta questão é a confusão entre teste somático e germinativo: a imuno-histoquímica do tumor (teste somático) é apenas a triagem; ela aponta que o sistema de reparo está defeituoso, mas não diz se a causa é hereditária. A investigação germinativa (teste em sangue ou saliva, procurando a mutação nos genes MMR) é que define o diagnóstico de síndrome de Lynch. Iniciar quimioterapia sem essa investigação, considerar o caso como esporádico pela idade, ou indicar apenas testes somáticos são condutas que ignoram a forte suspeita hereditária e perdem a oportunidade de prevenir novos cânceres no paciente e na família. Guarde essa sequência: suspeita clínica → triagem tumoral (IHQ/MSI) → confirmação germinativa → manejo personalizado e vigilância familiar.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Iniciar quimioterapia adjuvante sem investigação adicional é precipitado. A decisão de quimioterapia adjuvante no câncer colorretal depende do estadiamento (estádio II de alto risco e III têm indicação), mas, diante da suspeita de síndrome de Lynch, a investigação germinativa deve ocorrer antes ou em paralelo ao tratamento, pois o resultado pode alterar a conduta cirúrgica (colectomia subtotal) e o esquema quimioterápico (tumores MSI em estádio II não se beneficiam de 5-FU isolado). Além disso, a confirmação da síndrome hereditária tem impacto direto no rastreamento de outros cânceres e na vigilância dos familiares.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Solicitar apenas rastreamento colonoscópico anual para familiares é insuficiente e prematuro. Antes de rastrear a família, é preciso confirmar o diagnóstico de síndrome de Lynch no paciente por meio da investigação germinativa. Somente após a identificação da mutação germinativa é que os familiares de primeiro grau devem ser testados (teste preditivo) e, se portadores, submetidos à colonoscopia a cada 1–2 anos a partir dos 20–25 anos. Rastrear familiares sem confirmar a síndrome no caso-índice é conduta sem fundamento científico e desperdiça recursos.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Encaminhar para aconselhamento genético e investigação germinativa é a conduta correta. A história familiar compatível com síndrome de Lynch (critérios de Amsterdã ou Bethesda) somada à deficiência de proteínas de reparo à imuno-histoquímica (dMMR) configura forte suspeita de síndrome hereditária. O teste germinativo (sangue ou saliva) para os genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) é o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico. O aconselhamento genético é essencial para explicar riscos, benefícios e implicações do teste, tanto para o paciente quanto para a família. A confirmação muda o manejo: cirurgia mais extensa, vigilância de outros órgãos e rastreamento familiar.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Considerar o caso como esporádico devido à idade inferior a 50 anos é um erro grave. A idade jovem (< 50 anos) é, na verdade, um critério de suspeita para síndromes hereditárias, não um fator que as exclui. Os critérios de Bethesda incluem exatamente o diagnóstico de câncer colorretal antes dos 50 anos como indicação para testar o tumor quanto à instabilidade de microssatélites. A história familiar compatível com síndrome de Lynch reforça ainda mais a suspeita. Descartar a hereditariedade pela idade é ignorar o principal sinal de alerta.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Indicar exclusivamente testes somáticos no tumor é insuficiente. Os testes somáticos (imuno-histoquímica para proteínas MMR ou PCR para MSI) já foram realizados e mostraram deficiência de reparo — mas eles não distinguem entre mutação germinativa (síndrome de Lynch) e mutação somática (esporádica). Para diferenciar, é necessário o teste germinativo. Em casos de perda de expressão de MLH1, pode-se ainda realizar teste de hipermetilação do promotor de MLH1 ou pesquisa da mutação BRAF V600E no tumor, que, se presentes, indicam origem esporádica. Mas, diante da forte suspeita clínica, a investigação germinativa é indispensável.

Gabarito: letra C — encaminhar para aconselhamento genético e investigação germinativa é a conduta inicial mais adequada diante da suspeita de síndrome de Lynch.