Questão de Medicina — Genética Médica — INSTITUTO AOCP 2026

Genética Médica: abordagem diagnóstica neonatal de malformações múltiplas

Gabarito: letra C. Diante de um recém-nascido com malformações múltiplas e quadro clínico grave, com microarranjo cromossômico (CMA) pré-natal sem variações patogênicas no número de cópias, a estratégia mais adequada é o sequenciamento de exoma ou genoma, preferencialmente em trio (RN e pais), pois permite identificar variantes de sequência (SNVs/indels) e variantes de novo, que são a principal causa de síndromes malformativas não explicadas por alterações cromossômicas numéricas/estruturais. As demais condutas (aguardar evolução, repetir triagem, cariótipo isolado ou encerrar investigação) são inadequadas ou insuficientes.

O recém-nascido com malformações múltiplas e quadro grave representa um desafio diagnóstico clássico em genética médica. A triagem neonatal (teste do pezinho, coraçãozinho, olhinho) rastreia doenças específicas e não tem papel diagnóstico para a maioria das síndromes malformativas. O microarranjo cromossômico (CMA ou aCGH/SNP-array) é o exame de primeira linha para investigar desequilíbrios cromossômicos submicroscópicos (microdeleções, microduplicações), mas não detecta variantes de sequência (mutações de ponto, pequenas inserções/deleções) nem alterações em genes específicos. Quando o CMA é normal e o fenótipo sugere fortemente etiologia genética, o próximo passo é o sequenciamento de nova geração (NGS), que pode ser direcionado (painel de genes), exoma (WES) ou genoma (WGS).

O sequenciamento em trio (proband + pais) é particularmente valioso no contexto neonatal, pois permite a identificação imediata de variantes de novo (presentes no filho, ausentes nos pais), que são responsáveis por uma fração significativa das síndromes malformativas graves, como muitas encefalopatias epilépticas, cardiopatias congênitas sindrômicas e displasias esqueléticas. A abordagem em trio também facilita a interpretação de variantes em genes de herança autossômica recessiva (identificação de dois alelos em trans) e dominante (segregação com o fenótipo). O diagnóstico etiológico precoce impacta diretamente o manejo clínico, o prognóstico, o aconselhamento genético e, em alguns casos, permite terapias específicas.

A alternativa de "aguardar evolução clínica" é claramente inadequada em um quadro grave, pois o diagnóstico precoce é fundamental para intervenções que podem modificar o curso da doença. Repetir a triagem neonatal ampliada não agrega valor diagnóstico para malformações estruturais, pois a triagem é direcionada a doenças metabólicas, endócrinas e hematológicas específicas. O cariótipo em sangue periférico, embora possa ser útil para confirmar ou excluir aneuploidias e grandes rearranjos, tem resolução muito inferior ao CMA e não detecta variantes de sequência — seria um retrocesso diagnóstico. Encerrar a investigação com base em exames prévios normais é um erro grave, pois o CMA normal não exclui etiologia genética.

A pegadinha desta questão está em reconhecer que o CMA (microarranjo) é um exame de alta resolução para variações no número de cópias (CNVs), mas tem uma limitação fundamental: não detecta variantes de sequência (mutações de ponto, indels). O candidato pode ser tentado a considerar que, com um CMA normal, a investigação genética está completa — o que é falso. A distinção crucial é entre alterações cromossômicas numéricas/estruturais (detectadas por cariótipo e CMA) e alterações gênicas (detectadas por sequenciamento). É exatamente essa fronteira que separa a alternativa correta (C) das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Aguardar a evolução clínica antes de qualquer investigação adicional é conduta inadequada em um recém-nascido com malformações múltiplas e quadro grave. O diagnóstico genético precoce é essencial para orientar o manejo, o prognóstico e o aconselhamento genético. A demora pode retardar intervenções potencialmente modificadoras do curso da doença.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Repetir a triagem neonatal ampliada não é a estratégia adequada. A triagem neonatal (teste do pezinho, coraçãozinho, olhinho) rastreia doenças específicas (fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, hemoglobinopatias, fibrose cística, etc.) e não tem sensibilidade para detectar a causa de malformações múltiplas. O quadro clínico grave já está presente, e a triagem não é um exame diagnóstico para síndromes malformativas.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O sequenciamento de exoma ou genoma, preferencialmente em trio, é a estratégia mais adequada. O CMA pré-natal normal exclui CNVs patogênicas, mas não exclui variantes de sequência. O WES/WGS em trio permite identificar variantes de novo, recessivas e dominantes, aumentando a taxa de diagnóstico em casos de malformações múltiplas de provável etiologia genética. O diagnóstico precoce impacta o manejo clínico e o aconselhamento genético.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Realizar apenas cariótipo em sangue periférico é insuficiente e representa um retrocesso diagnóstico. O cariótipo tem baixa resolução (detecta apenas alterações >5-10 Mb) e não detecta microdeleções/microduplicações (já avaliadas pelo CMA) nem variantes de sequência. Seria um exame redundante e de menor sensibilidade que o CMA já realizado.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Encerrar a investigação genética por exames prévios normais é um erro grave. O CMA normal não exclui etiologia genética, pois não detecta variantes de sequência, mosaicismo, alterações epigenéticas ou em regiões não cobertas. A persistência do quadro clínico grave justifica a continuidade da investigação com métodos de sequenciamento.

Gabarito: letra C