Questão de Medicina — Genética Médica — INSTITUTO AOCP 2026

Instabilidade cromossômica e heterogeneidade tumoral

Gabarito: letra C. O padrão descrito — células próximas da diploidia coexistindo com subclones hiperdiploides e tetraploides — é a assinatura clássica de um evento de duplicação completa do genoma (WGD) seguido de perdas cromossômicas progressivas, mecanismo central da instabilidade cromossômica (CIN) em tumores sólidos. A alternativa C captura exatamente essa sequência: um evento inicial de poliploidização que gera o subclone tetraploide e, a partir dele, divisões mitóticas anormais produzem células hiperdiploides e, por perdas sucessivas, células próximas da diploidia.

A instabilidade cromossômica é um dos hallmarks do câncer, definida por taxas elevadas de ganhos e perdas de cromossomos inteiros ou de grandes segmentos. Diferente da instabilidade de microssatélites (MSI), que resulta de defeitos no reparo de pareamento incorreto do DNA e gera principalmente mutações pontuais, a CIN é um fenômeno numérico/estrutural. O modelo mais aceito para explicar a coexistência de células com diferentes ploidias em um mesmo tumor é o chamado modelo de duplicação do genoma seguida de perdas: uma célula tumoral sofre um evento de endorreduplicação (WGD), tornando-se tetraploide; esse estado é instável, e as divisões seguintes, com fusos mitóticos anormais e segregação cromossômica errônea, geram células com números cromossômicos intermediários (hiperdiploides) e, por perdas progressivas, células que retornam a um conteúdo de DNA próximo do diploide, mas com rearranjos estruturais. Esse processo é um dos principais geradores de heterogeneidade intratumoral e está associado a pior prognóstico em diversos tumores sólidos.

A alternativa A (expansão clonal a partir de uma única mutação pontual) explica heterogeneidade por mutações pontuais, mas não gera variação de ploidia — o enunciado fala explicitamente em células hiperdiploides e tetraploides, o que exige um mecanismo de alteração do número de cromossomos. A alternativa B (deleção segmentar única seguida de estabilidade) descreve um evento estrutural pontual, sem gerar a diversidade de ploidias descrita. A alternativa D (reparo por excisão de nucleotídeos) é um mecanismo de reparo de lesões de fita simples, cuja deficiência causa mutações pontuais, não aneuploidia. A alternativa E (mosaicismo constitucional herdado) refere-se a uma condição germinativa presente desde a concepção, não a um processo adquirido de instabilidade somática no tumor.

A pegadinha central desta questão é a tentação de associar "heterogeneidade clonal" a múltiplas mutações pontuais (alternativa A) ou a defeitos de reparo (alternativa D), quando o dado decisivo é a variação de ploidia — que só a duplicação do genoma com perdas subsequentes explica de forma consistente. Guarde a fronteira: heterogeneidade por mutações pontuais = MSI/carga mutacional; heterogeneidade por variação de número de cromossomos = CIN/WGD. É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A expansão clonal a partir de uma única mutação pontual gera heterogeneidade por acúmulo de mutações adicionais, mas não explica a coexistência de células com ploidias diferentes (diploides, hiperdiploides e tetraploides). Mutações pontuais alteram a sequência de nucleotídeos, não o número de cromossomos. O enunciado descreve variação de conteúdo de DNA, o que demanda um mecanismo de instabilidade cromossômica numérica.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Uma deleção segmentar única é um evento estrutural pontual que, se seguido de estabilidade genômica, produziria um clone com a mesma deleção — não a diversidade de ploidias descrita. A alternativa ignora o componente de instabilidade numérica (hiperdiploidia e tetraploidia) que é o cerne do padrão apresentado.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A duplicação completa do genoma (WGD) gera um subclone tetraploide. A partir dele, divisões mitóticas com segregação cromossômica anormal produzem células hiperdiploides (perdas parciais) e, por perdas progressivas, células que se aproximam da diploidia. Esse é o modelo mais consistente com a coexistência de células de diferentes ploidias em um mesmo tumor, sendo um dos principais mecanismos de instabilidade cromossômica e heterogeneidade intratumoral.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O reparo por excisão de nucleotídeos (NER) corrige lesões de fita simples (como dímeros de pirimidina). Sua deficiência aumenta a taxa de mutações pontuais, mas não causa diretamente alterações no número de cromossomos. A alternativa confunde instabilidade de microssatélites/mutações pontuais com instabilidade cromossômica numérica, que é o fenômeno descrito.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Mosaicismo constitucional herdado refere-se a uma condição germinativa presente desde a concepção, com diferentes linhagens celulares no indivíduo. O enunciado fala de uma amostra tumoral sólida, ou seja, de um processo somático adquirido durante a carcinogênese — não de uma condição herdada. Além disso, o mosaicismo constitucional não explica a progressão de ploidias (diploide → hiperdiploide → tetraploide) como um evento dinâmico de instabilidade.

Gabarito: letra C