Questão de Medicina — Hematologia — INSTITUTO AOCP 2026

Síndrome de Chediak-Higashi: diagnóstico genético

Gabarito: letra C. O quadro clínico descrito — albinismo oculocutâneo parcial, infecções de repetição, úlceras crônicas, neurodegeneração progressiva com tetraparesia, ataxia, oftalmoplegia e nistagmo, além das granulações citoplasmáticas gigantes em neutrófilos e linfócitos — é a apresentação clássica da síndrome de Chediak-Higashi, uma imunodeficiência primária autossômica recessiva causada por mutações no gene LYST. O hematologista, ao solicitar o painel de imunodeficiências hereditárias, espera justamente encontrar essa mutação para confirmar o diagnóstico.

A síndrome de Chediak-Higashi (SCH) é uma doença rara, de herança autossômica recessiva, causada por mutações no gene LYST (lysosomal trafficking regulator), localizado no cromossomo 1. Esse gene codifica uma proteína envolvida no tráfego e na fusão de vesículas intracelulares, incluindo lisossomos, melanossomos e grânulos citotóxicos. O defeito funcional leva à formação de grânulos gigantes e disfuncionais em diversas células, especialmente em neutrófilos, linfócitos, melanócitos e células do sistema nervoso.

A tríade clássica da SCH inclui: (1) albinismo oculocutâneo parcial — hipopigmentação de pele, cabelos acinzentados ou prateados e alterações oculares (fotofobia, nistagmo, diminuição da acuidade visual), decorrentes da agregação anormal dos melanossomos; (2) imunodeficiência — infecções bacterianas de repetição, especialmente por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, devido à quimiotaxia defeituosa e à atividade bactericida reduzida dos neutrófilos; e (3) fase acelerada (linfohistiocitose hemofagocítica) — caracterizada por febre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e citopenias, que ocorre em cerca de 85% dos pacientes. Além disso, há um componente neurológico progressivo, com ataxia, neuropatia periférica, tetraparesia, oftalmoplegia e declínio cognitivo, que se manifesta na segunda década de vida, como no caso do paciente.

O diagnóstico é confirmado pela identificação das granulações gigantes em leucócitos do sangue periférico (esfregaço sanguíneo) e pela análise genética que demonstra mutações no gene LYST. O painel de imunodeficiências hereditárias é o exame adequado para confirmar a suspeita clínica, pois permite a identificação da variante patogênica no gene responsável.

A banca explora a associação entre o quadro clínico e o gene defeituoso. É fundamental reconhecer que as granulações citoplasmáticas gigantes são o achado patognomônico da SCH e que o gene LYST é o único, entre as alternativas, que se relaciona a essa síndrome. As demais opções correspondem a outras doenças hematológicas ou imunológicas, com apresentações clínicas distintas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O gene ITGB3 codifica a subunidade beta-3 da integrina, que faz parte do complexo glicoproteico IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) presente na superfície das plaquetas. Mutações nesse gene estão associadas à trombastenia de Glanzmann, uma doença hemorrágica caracterizada por defeito na agregação plaquetária, com manifestações como púrpura, epistaxe e sangramento mucocutâneo. Não há relação com albinismo, imunodeficiência ou granulações gigantes.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O gene ITGA2B codifica a subunidade alfa-IIb da integrina, que também compõe o complexo GPIIb/IIIa. Mutações nesse gene também causam trombastenia de Glanzmann, com quadro hemorrágico semelhante ao descrito na alternativa A. O paciente do caso não apresenta sangramentos, mas sim infecções de repetição e neurodegeneração, o que afasta essa hipótese.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O gene LYST é o responsável pela síndrome de Chediak-Higashi. A proteína codificada por esse gene regula o tráfego vesicular intracelular, e sua disfunção resulta nos grânulos gigantes observados no sangue periférico, no albinismo parcial e na imunodeficiência. O quadro clínico do paciente — com úlceras crônicas, hipopigmentação, cabelos acinzentados, amaurose, tetraparesia, ataxia e oftalmoplegia — é altamente sugestivo, e o painel genético confirmaria a mutação no LYST.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O gene STAT3 está associado à síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job), uma imunodeficiência primária caracterizada por níveis elevados de IgE, eczema, infecções pulmonares e cutâneas de repetição, além de anormalidades esqueléticas e faciais. Embora haja imunodeficiência, o quadro não inclui albinismo, granulações gigantes ou neurodegeneração progressiva, sendo clinicamente distinto da SCH.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A síndrome de Chediak-Higashi tem herança autossômica recessiva, e o gene LYST está localizado no cromossomo 1, não no cromossomo X. Doenças ligadas ao X, como a doença granulomatosa crônica (em algumas formas) ou a síndrome de Wiskott-Aldrich, apresentam padrão de herança diferente e manifestações clínicas distintas. A alternativa tenta confundir o candidato ao sugerir uma herança ligada ao sexo, que não se aplica à SCH.

Gabarito: letra C — o painel de imunodeficiências hereditárias deve identificar mutações no gene LYST, confirmando a síndrome de Chediak-Higashi.