Questão de Medicina — Hematologia — INSTITUTO AOCP 2026

Leucemia Mieloide Crônica (LMC): tratamento com inibidores de tirosina quinase

Gabarito: letra B (F – V – F – V). A sequência correta é: (1) FALSA, pois o dasatinibe é um inibidor de tirosina quinase (ITQ) de segunda geração efetivo no tratamento da LMC; (2) VERDADEIRA, pois em casos selecionados, após resposta molecular profunda e sustentada, a descontinuação do imatinibe pode ser considerada; (3) FALSA, pois foi o imatinibe o primeiro ITQ desenvolvido, e o nilotinibe (e não o contrário) foi desenvolvido posteriormente para superar resistência/intolerância; (4) VERDADEIRA, pois a mutação T315I confere resistência ao imatinibe (e a outros ITQs), mas responde ao ponatinibe, um ITQ de terceira geração.

A LMC é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, gerando o cromossomo Philadelphia (Ph+), que codifica a proteína de fusão BCR-ABL1, uma tirosina quinase constitutivamente ativa. O tratamento revolucionou-se com o desenvolvimento dos inibidores de tirosina quinase (ITQs), que bloqueiam a atividade dessa quinase anômala. O imatinibe foi o primeiro ITQ aprovado, tornando-se a terapia de primeira linha padrão. Posteriormente, surgiram os ITQs de segunda geração (dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe) e de terceira geração (ponatinibe), ampliando as opções terapêuticas, especialmente para pacientes com resistência ou intolerância ao imatinibe.

A resistência ao imatinibe pode ocorrer por diversos mecanismos, sendo a análise mutacional fundamental, pois até metade dos pacientes com LMC que desenvolvem resistência ao imatinibe apresenta mutações de um único nucleotídeo no gene BCR/ABL. Essas mutações alteram a conformação da quinase, afetando a ligação do fármaco. Por isso, recomenda-se teste mutacional para guiar a terapia de segunda linha. A mutação T315I, conhecida como "gatekeeper", confere resistência ao imatinibe, nilotinibe, dasatinibe e bosutinibe, mas não ao ponatinibe, um inibidor de BCR/ABL de terceira geração altamente potente. O ponatinibe é restrito a pacientes que não responderam ou foram intolerantes a pelo menos duas terapias anteriores com ITQ, ou que apresentam a mutação T315I, devido a eventos adversos graves como oclusão arterial, tromboembolismo venoso, insuficiência cardíaca e hepatotoxicidade.

A descontinuação do tratamento com ITQ em pacientes com resposta molecular profunda e estável é uma estratégia emergente, conhecida como "descontinuação de TKI" ou "remissão sem tratamento". Estudos como o EURO-SKI e o STIM demonstraram que uma parcela significativa de pacientes consegue manter a resposta molecular após a interrupção do imatinibe, especialmente aqueles com resposta molecular profunda (MR4.5) por pelo menos 2 anos. Essa abordagem deve ser considerada apenas em casos selecionados, com acompanhamento rigoroso e em centros especializados, pois há risco de recaída, geralmente nos primeiros meses após a suspensão.

A pegadinha da banca está na inversão da ordem de desenvolvimento dos ITQs: o imatinibe foi o primeiro, e o nilotinibe veio depois para superar resistência. Além disso, a banca explora a confusão sobre a mutação T315I, que é resistente a quase todos os ITQs, exceto o ponatinibe. Guarde essa fronteira: T315I é resistente a imatinibe, nilotinibe, dasatinibe e bosutinibe, mas sensível ao ponatinibe.

Afirmativa 1 — ❌ Falsa

O dasatinibe é um ITQ de segunda geração, efetivo no tratamento da LMC, tanto em primeira linha quanto em segunda linha após falha ou intolerância ao imatinibe. A afirmativa está incorreta ao afirmar que não é efetivo. O dasatinibe é uma opção terapêutica consagrada, com estudos demonstrando eficácia em pacientes com LMC em fase crônica, acelerada e blástica. A banca tenta confundir o candidato ao negar a eficácia de um fármaco amplamente utilizado.

Afirmativa 2 — ✅ Verdadeira

A descontinuação do imatinibe pode ser considerada em casos específicos, após um longo período de resposta molecular profunda e estável. Essa é uma prática baseada em evidências, com critérios bem definidos: resposta molecular profunda (MR4.5) sustentada por pelo menos 2 anos, ausência de mutações resistentes e acompanhamento rigoroso. A afirmativa está correta ao reconhecer essa possibilidade, que é uma evolução recente no manejo da LMC.

Afirmativa 3 — ❌ Falsa

A afirmativa inverte a ordem de desenvolvimento dos ITQs. O imatinibe foi o primeiro ITQ desenvolvido e aprovado para LMC, revolucionando o tratamento. O nilotinibe, por sua vez, é um ITQ de segunda geração, desenvolvido posteriormente para superar resistência ou intolerância ao imatinibe. Portanto, a afirmativa está incorreta ao afirmar que o imatinibe foi desenvolvido para superar resistência ao nilotinibe.

Afirmativa 4 — ✅ Verdadeira

A mutação T315I é resistente ao imatinibe, bem como ao nilotinibe, dasatinibe e bosutinibe. No entanto, responde bem ao ponatinibe, um ITQ de terceira geração, que foi especificamente desenvolvido para superar essa resistência. A afirmativa está correta ao reconhecer essa sensibilidade ao ponatinibe, que é a única opção eficaz entre os ITQs para essa mutação.

Gabarito: letra B (F – V – F – V).