Questão de Medicina — Nefrologia — INSTITUTO AOCP 2026

Síndrome de Alport: aconselhamento genético e prognóstico

Gabarito: letra B. Na Síndrome de Alport (SA) ligada ao X — a forma mais comum —, os homens (hemizigotos) são gravemente afetados, enquanto as mulheres (heterozigotas) geralmente apresentam manifestações mais leves, como hematúria, mas com risco menor de evoluir para doença renal terminal. Essa diferença de gravidade entre os sexos é a base do aconselhamento genético que o médico deve fornecer à paciente gestante.

A Síndrome de Alport é uma doença genética hereditária que afeta a síntese do colágeno tipo IV, componente essencial das membranas basais glomerulares, da cóclea e do olho. A forma mais prevalente é a ligada ao X, causada por mutações no gene COL4A5, que codifica a cadeia α5(IV) do colágeno. Como o gene está no cromossomo X, a herança é peculiar: homens (XY) que herdam a mutação são hemizigotos e desenvolvem a doença em sua forma plena, com hematúria, proteinúria progressiva, perda auditiva neurossensorial e alterações oculares, evoluindo frequentemente para doença renal crônica terminal. Já as mulheres (XX) são heterozigotas e, devido à inativação aleatória do cromossomo X (lionização), apresentam um mosaico de células que expressam ou não o gene mutado. Isso resulta em um espectro clínico que varia desde a ausência de sintomas até quadros mais graves, mas, em média, as manifestações são mais brandas e a progressão para insuficiência renal é mais lenta e menos frequente do que nos homens.

A confirmação diagnóstica e o aconselhamento genético são fundamentais. Em famílias com diagnóstico estabelecido, a avaliação de pacientes com hematúria recém-diagnosticada pode ser direcionada. Se uma mutação definida já foi identificada, é possível estabelecer o diagnóstico molecular dos homens afetados ou das mulheres portadoras do gene. A ausência da cadeia α5(IV) na membrana basal epidérmica, detectada por imunofluorescência em biópsia de pele, é diagnóstica da forma ligada ao X. O sequenciamento direto do gene COL4A5 pode ajudar no diagnóstico de pacientes com achados inconclusivos e na identificação do estado de portador em mulheres assintomáticas.

É importante distinguir a SA de outras glomerulopatias hereditárias, como a nefropatia da membrana basal glomerular fina (NMBGF), que também se manifesta com hematúria glomerular isolada, mas tem caráter geralmente benigno e herança autossômica dominante, associada a mutações heterozigotas nos genes COL4A3 ou COL4A4. Na SA, a microscopia eletrônica revela o espessamento e lamelação da membrana basal glomerular, com o clássico aspecto em "cesta de basquete", um achado diagnóstico. A NMBGF, por sua vez, mostra adelgaçamento difuso da membrana basal.

A banca explora a confusão entre as formas de herança e a gravidade clínica entre os sexos. O candidato deve lembrar que, na forma ligada ao X, o prognóstico é pior nos homens, e não nas mulheres. Além disso, a SA não se limita a formas autossômicas; a forma ligada ao X é a mais comum. A hematúria é o achado mais frequente, mas a proteinúria pode estar ausente no início, especialmente em meninas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a SA pode levar a hematúria e nefrite com proteinúria leve, "mas sem risco de cronificação". O erro está na última parte: a SA é uma doença progressiva, com risco real de evolução para doença renal crônica e terminal, especialmente em homens. A proteinúria, quando presente, indica pior prognóstico e está associada à progressão da nefropatia.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Correta. Na forma ligada ao X, as mulheres heterozigotas tendem a ter manifestações mais leves que os homens hemizigotos. Isso se deve à inativação aleatória do cromossomo X, que gera um mosaico celular. Embora algumas mulheres possam desenvolver doença mais grave, a regra geral é que o prognóstico é melhor no sexo feminino.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que a SA tem natureza progressiva, associada a surdez, mas que o prognóstico é pior em meninas. O erro está na inversão: o prognóstico é pior em meninos. A surdez neurossensorial é uma manifestação clássica, mas atinge mais frequentemente e com maior gravidade os homens.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a SA não possui forma ligada ao X, mas sim mutações em COL4A3 ou COL4A4. O erro é duplo: a forma ligada ao X (mutação em COL4A5) é a mais comum, e as mutações em COL4A3/COL4A4 causam as formas autossômicas recessivas e dominantes, que são menos frequentes. A alternativa nega a existência da forma mais prevalente.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que os achados mais comuns desde o nascimento são microhematúria e proteinúria. O erro está na inclusão da proteinúria como achado precoce e universal. A hematúria é o achado mais comum e frequentemente o primeiro sinal, mas a proteinúria pode estar ausente no início, especialmente em meninas, e surge com a progressão da doença.

Gabarito: letra B