Questão de Medicina — Genética Médica — INSTITUTO AOCP 2026

Craniossinostose e sindactilia: o papel dos genes FGFR

Gabarito: letra B. A mutação no gene FGFR2 é a que mais frequentemente cursa com craniossinostose associada a sindactilia complexa, como ocorre nas síndromes de Apert e Crouzon. O FGFR2 codifica um receptor de fator de crescimento de fibroblastos cuja ativação constitutiva leva à fusão prematura das suturas cranianas e a anormalidades dos membros — é exatamente essa associação que a alternativa correta espelha.

A craniossinostose é a fusão prematura de uma ou mais suturas cranianas, resultando em deformidade do crânio e, em casos graves, aumento da pressão intracraniana. Quando associada a sindactilia (fusão de dedos das mãos e/ou pés), estamos diante de um espectro de síndromes genéticas que envolvem, na grande maioria dos casos, mutações nos genes da família FGFR (receptores do fator de crescimento de fibroblastos). Esses receptores são proteínas de membrana que participam da sinalização celular durante o desenvolvimento embrionário, especialmente na formação óssea e dos membros.

A família FGFR inclui quatro receptores (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4). Mutações ativadoras nesses genes causam ganho de função, levando a uma sinalização excessiva que acelera a ossificação das suturas cranianas. O FGFR2 é o gene mais frequentemente implicado nas síndromes craniossinostóticas com envolvimento dos membros. A síndrome de Apert, por exemplo, é causada por mutações específicas no FGFR2 e caracteriza-se por craniossinostose grave associada a sindactilia complexa das mãos e dos pés (fusão de vários dedos, muitas vezes com aspecto de "luva"). A síndrome de Crouzon, também por mutações no FGFR2, cursa com craniossinostose, mas geralmente sem sindactilia significativa.

Para entender a questão, é essencial distinguir os fenótipos associados a cada gene:

A pegadinha da banca está em associar a sindactilia complexa ao gene errado. O candidato pode lembrar que o FGFR3 causa acondroplasia (a forma mais comum de nanismo) e, por associação, pensar que ele também causa craniossinostose com sindactilia. No entanto, a síndrome de Apert — o exemplo clássico de craniossinostose com sindactilia complexa — é causada por mutações no FGFR2, não no FGFR3. O FGFR3 está mais associado a displasias esqueléticas (acondroplasia) e, quando causa craniossinostose (síndrome de Muenke), esta ocorre sem sindactilia significativa.

Outra confusão comum é com o MSX2, um fator de transcrição envolvido no desenvolvimento craniofacial. Mutações no MSX2 causam craniossinostose de Boston, mas essa condição é caracterizada por craniossinostose isolada, sem sindactilia. Já o EFNB1 (efrina B1) está associado à síndrome craniofrontonasal, que cursa com craniossinostose e hipertelorismo, mas a sindactilia não é um achado proeminente.

Portanto, o critério decisivo é: craniossinostose + sindactilia complexa = pensar em FGFR2. É essa associação fenotípica que separa a alternativa correta das demais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O FGFR3 está mais associado a displasias esqueléticas como acondroplasia e hipocondroplasia, e à síndrome de Muenke (craniossinostose de sutura coronal). Embora possa causar craniossinostose, a sindactilia complexa não é uma característica típica das mutações no FGFR3. A banca explora a confusão entre FGFR2 e FGFR3, ambos da mesma família de receptores.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O FGFR2 é o gene cujas mutações mais frequentemente cursam com craniossinostose e sindactilia complexa, como na síndrome de Apert. As mutações ativadoras no FGFR2 levam à fusão prematura das suturas cranianas e a anormalidades no desenvolvimento dos membros, incluindo a fusão dos dedos. É o gene clássico associado a esse fenótipo específico.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O MSX2 é um gene que codifica um fator de transcrição envolvido no desenvolvimento craniofacial. Mutações no MSX2 causam craniossinostose de Boston, que se manifesta como craniossinostose isolada, sem sindactilia. Portanto, não é o gene associado à combinação craniossinostose + sindactilia complexa.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O FGFR1 está associado à síndrome de Pfeiffer tipo 1, que cursa com craniossinostose e polegares/hálux largos. Embora possa haver algum grau de sindactilia, esta é geralmente leve ou ausente, e a associação com sindactilia complexa é muito menos frequente do que com o FGFR2. A banca pode tentar confundir o candidato com a proximidade numérica entre FGFR1 e FGFR2.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O EFNB1 (efrina B1) está associado à síndrome craniofrontonasal, que cursa com craniossinostose, hipertelorismo e fenda nasal. A sindactilia não é uma característica proeminente dessa síndrome. Portanto, não é o gene que mais frequentemente causa craniossinostose com sindactilia complexa.

Gabarito: letra B