Questão de Medicina — Neurologia — INSTITUTO AOCP 2026

Síndrome do X frágil: fenótipo clássico e herança ligada ao X

Gabarito: letra E. O quadro descrito — menino com TEA e deficiência intelectual grave, história familiar de dois sobrinhos maternos afetados (padrão de herança ligada ao X), macrocefalia com fronte proeminente, face alongada e orelhas grandes — é a apresentação clássica da síndrome do X frágil, causada pela expansão de repetições CGG no gene FMR1. As demais alternativas associam síndromes a genes incorretos ou descrevem fenótipos incompatíveis.

A síndrome do X frágil (SXF) é a causa monogênica mais comum de deficiência intelectual herdada e a principal causa hereditária de TEA. É uma doença ligada ao cromossomo X, o que explica o padrão familiar observado: a mãe do paciente é portadora obrigatória (transmitiu o X alterado), e os filhos homens de sua irmã — também portadora — têm 50% de chance de serem afetados. O gene FMR1, quando apresenta mais de 200 repetições do trinucleotídeo CGG, sofre silenciamento e deixa de produzir a proteína FMRP, essencial para o desenvolvimento cerebral. O fenótipo típico nos meninos inclui déficit cognitivo moderado a grave, fácies alongada, orelhas proeminentes, macrocefalia relativa, macro-orquidia (após a puberdade) e, frequentemente, comorbidades como TEA, TDAH, ansiedade e epilepsia.

O diagnóstico é clínico, confirmado por teste genético que identifica o aumento das repetições CGG. O tratamento é sintomático e multidisciplinar, focando no manejo das comorbidades — epilepsia, autismo, TDAH e transtornos do sono — com suporte comportamental e educacional. A identificação precoce permite intervenções que melhoram o prognóstico funcional.

A pegadinha central desta questão está em associar corretamente cada síndrome ao seu gene e fenótipo. A banca mistura síndromes com genes de outras doenças (como Prader-Willi com MECP2, que é o gene da síndrome de Rett) e apresenta fenótipos que não correspondem ao quadro clínico descrito. O aluno precisa reconhecer o padrão de herança ligada ao X (sobrinhos maternos afetados) e os sinais dismórficos característicos para chegar à resposta correta.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A síndrome de Marshall-Smith é uma condição rara caracterizada por avanço da idade óssea, dismorfismos faciais e deficiência intelectual, associada ao gene NFIX. Embora haja deficiência intelectual, o fenótipo descrito (face alongada, orelhas grandes, macrocefalia) e o padrão de herança ligada ao X não são compatíveis. A Marshall-Smith é autossômica dominante, não explica a história de sobrinhos maternos afetados.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A síndrome de Treacher Collins é uma displasia craniofacial autossômica dominante causada por mutações no gene TCOF1. Caracteriza-se por hipoplasia malar e mandibular, fissuras palpebrais oblíquas e anomalias de orelha, mas não cursa com deficiência intelectual nem com o padrão de herança ligada ao X. O gene está correto, mas a síndrome não se encaixa no quadro.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A síndrome de DiGeorge (deleção 22q11.2) está associada ao gene TBX1 e manifesta-se com cardiopatia congênita, hipocalcemia, imunodeficiência e dismorfismos faciais. Não há o padrão de deficiência intelectual grave com TEA e herança ligada ao X descrito no enunciado. O gene está corretamente associado, mas a síndrome é incompatível com o fenótipo.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A síndrome de Prader-Willi é causada por deleção ou dissomia uniparental do cromossomo 15, e o gene MECP2 está associado à síndrome de Rett, não à Prader-Willi. Além do erro na associação gene-síndrome, o fenótipo da Prader-Willi (hipotonia neonatal, hiperfagia, obesidade, mãos e pés pequenos) não corresponde ao descrito. A banca troca o gene para confundir o candidato.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A síndrome do X frágil é causada pela expansão de repetições CGG no gene FMR1, localizado no cromossomo X. O padrão de herança recessiva ligada ao X explica a história familiar: a mãe é portadora obrigatória e os filhos homens de sua irmã (também portadora) têm 50% de chance de serem afetados. O fenótipo clássico — macrocefalia, face alongada, orelhas grandes, deficiência intelectual e TEA — fecha o diagnóstico. É a causa monogênica mais comum de déficit cognitivo herdado.

Gabarito: letra E