Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

Adenocarcinoma de esôfago: da metaplasia à neoplasia

Gabarito: letra B. O mecanismo central na progressão do esôfago de Barrett para adenocarcinoma é a mutações iniciais em TP53 associadas à instabilidade genômica precoce — a perda da função do gene supressor TP53 é um evento precoce e crítico que desencadeia a instabilidade genômica, permitindo o acúmulo de outras alterações genéticas que culminam na transformação maligna. As demais alternativas distorcem o papel da inflamação crônica, do refluxo e da progressão da doença.

O adenocarcinoma de esôfago (EAC) é uma neoplasia que se desenvolve a partir do esôfago de Barrett (EB), uma condição na qual o epitélio escamoso normal do esôfago distal é substituído por epitélio colunar com metaplasia intestinal, em resposta à agressão crônica pelo refluxo gastroesofágico (DRGE). Essa metaplasia é uma tentativa do organismo de proteger a mucosa contra o conteúdo ácido e biliar do refluxo, mas, paradoxalmente, confere um risco aumentado de transformação maligna. A progressão segue uma sequência bem estabelecida: metaplasia → displasia de baixo grau → displasia de alto grau → adenocarcinoma.

O que impulsiona essa progressão é um acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas. Entre elas, a mutação do gene TP53 é um dos eventos mais precoces e importantes. O TP53 codifica a proteína p53, um supressor tumoral que atua como "guardião do genoma", regulando o ciclo celular, reparando danos ao DNA e induzindo apoptose em células danificadas. Quando o TP53 é mutado, essa função de vigilância é perdida, permitindo que células com danos genéticos sobrevivam e se proliferem, acumulando mais mutações. Essa instabilidade genômica resultante é um motor central da carcinogênese, pois gera a diversidade genética necessária para a seleção de clones celulares com vantagem proliferativa e capacidade invasiva.

A inflamação crônica, por sua vez, desempenha um papel fundamental nesse processo, contrariando a alternativa C. O refluxo crônico de ácido e bile causa lesão tecidual e inflamação, que gera espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS), capazes de danificar o DNA e promover mutações. A inflamação também estimula a proliferação celular como parte do processo de reparo, aumentando a chance de fixação de mutações. Portanto, a inflamação não é um processo limitado, mas sim um componente ativo e essencial da carcinogênese no esôfago de Barrett.

A progressão não é um processo linear e inevitável, mas sim um processo estocástico, influenciado por múltiplos fatores. A maioria dos pacientes com EB não desenvolve adenocarcinoma, e a regressão espontânea da metaplasia, embora possa ocorrer, não é frequente, contrariando a alternativa D. O risco de progressão é estratificado pela presença e grau de displasia: sem displasia, o risco é de 0,2 a 0,5% ao ano; com displasia de baixo grau, 0,7% ao ano; e com displasia de alto grau, 7% ao ano. Esses números ilustram que a progressão é um evento relativamente raro, mas que aumenta significativamente com a gravidade da displasia.

O refluxo crônico é um fator etiológico fundamental, e a transformação neoplásica não ocorre de forma independente dele, contrariando a alternativa E. Embora apenas cerca de 50% dos pacientes com EB relatem sintomas de refluxo, a exposição ao refluxo é o principal fator de risco para o desenvolvimento do EB e, consequentemente, para o adenocarcinoma. A carcinogênese é um processo multifatorial, envolvendo a interação entre fatores genéticos, ambientais e inflamatórios, e não a ativação de uma única via de sinalização, contrariando a alternativa A.

A compreensão desses mecanismos é crucial para o desenvolvimento de estratégias de prevenção, vigilância e tratamento. A identificação de mutações em TP53 e de outros marcadores moleculares pode auxiliar na estratificação de risco e na detecção precoce da progressão neoplásica. A vigilância endoscópica com biópsias é a principal ferramenta para monitorar a progressão, e a terapia ablativa endoscópica é utilizada para tratar a displasia e o adenocarcinoma precoce.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A carcinogênese do adenocarcinoma de esôfago é um processo multifatorial e multietapas, envolvendo o acúmulo de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas em diferentes vias de sinalização. A ativação isolada de uma única via é uma simplificação incorreta, pois a progressão do esôfago de Barrett para o carcinoma requer a cooperação de diversas alterações moleculares, incluindo mutações em TP53, CDKN2A, SMAD4 e amplificação de HER2, entre outras.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

As mutações em TP53 são um evento precoce e central na progressão do esôfago de Barrett para o adenocarcinoma. A perda da função do p53 leva à instabilidade genômica, permitindo o acúmulo de outras mutações e alterações cromossômicas que impulsionam a transformação maligna. Essa instabilidade é um dos principais motores da carcinogênese, pois gera a diversidade genética necessária para a seleção de clones celulares com fenótipo maligno.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A inflamação crônica é um componente ativo e essencial da carcinogênese no esôfago de Barrett. O refluxo crônico de ácido e bile causa inflamação, que gera espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, capazes de danificar o DNA e promover mutações. A inflamação também estimula a proliferação celular, aumentando a chance de fixação de mutações. Portanto, a participação da inflamação crônica não é limitada, mas sim central no processo de progressão.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A regressão espontânea da metaplasia intestinal do esôfago de Barrett é rara e não frequente. Embora possa ocorrer em alguns casos, a metaplasia tende a persistir e pode progredir para displasia e adenocarcinoma. O risco de progressão é estratificado pela presença e grau de displasia, e a regressão não é um evento comum que possa ser considerado um mecanismo relevante na história natural da doença.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A transformação neoplásica do esôfago de Barrett é dependente do refluxo crônico. O refluxo gastroesofágico é o principal fator de risco para o desenvolvimento do EB e, consequentemente, para o adenocarcinoma. Embora nem todos os pacientes com EB relatem sintomas de refluxo, a exposição ao refluxo é um pré-requisito para o desenvolvimento da metaplasia e da progressão neoplásica. A carcinogênese não ocorre de forma independente do refluxo crônico.

Gabarito: letra B