Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

Terapias-alvo em oncologia: mecanismos gerais e resistência

Gabarito: letra A. A resistência adquirida às terapias-alvo frequentemente decorre da ativação de vias alternativas de sinalização — quando o tumor encontra um "atalho" para continuar proliferando, contornando o bloqueio imposto pelo fármaco. Esse é um mecanismo central e bem documentado na oncologia, e é exatamente o que a alternativa A afirma. As demais alternativas contêm erros conceituais: terapias-alvo não atuam exclusivamente por indução direta de apoptose, PD-L1 não é requisito para eficácia de todas elas, inibidores de BRAF não são restritos à tireoide, e anticorpos conjugados têm atividade em tumores sólidos.

Para entender por que a alternativa A é a correta, é preciso compreender o que são as terapias-alvo e como elas funcionam. Diferentemente da quimioterapia citotóxica clássica, que mata células em divisão de forma relativamente inespecífica, as terapias-alvo são desenhadas para interferir em moléculas específicas que impulsionam o crescimento tumoral — como receptores de fatores de crescimento (EGFR, HER2), proteínas de vias de sinalização intracelular (BRAF, MEK, PI3K, mTOR) ou pontos de controle imunológico (PD-1, CTLA-4). O paradigma é identificar um oncogene mutado ou superexpresso, encontrar um fármaco que iniba especificamente essa proteína e tratar os pacientes que apresentam essa alteração. Exemplos clássicos incluem o trastuzumabe (anti-HER2) no câncer de mama HER2-positivo, os inibidores de EGFR (erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe) no câncer de pulmão de não pequenas células com mutação em EGFR, e os inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe) no melanoma com mutação BRAF V600.

A resistência adquirida é um dos grandes desafios dessas terapias. Ela ocorre quando o tumor, inicialmente responsivo, deixa de responder ao tratamento. Os mecanismos são variados, mas a ativação de vias alternativas de sinalização é um dos mais frequentes: o tumor "aprende" a usar outra via para proliferar, tornando o bloqueio inicial ineficaz. Por exemplo, um tumor que dependia da via MAPK pode passar a usar a via PI3K/mTOR. Outros mecanismos incluem mutações secundárias no próprio alvo (como a mutação T790M no EGFR, que confere resistência aos inibidores de primeira geração), amplificação do gene alvo, e ativação de vias de sobrevivência como a via de checkpoint imunológico. Compreender esses mecanismos é essencial para o desenvolvimento de novas estratégias, como inibidores de segunda e terceira geração e combinações de fármacos.

A distinção crucial que a questão explora é entre o mecanismo de ação primário das terapias-alvo e os mecanismos de resistência. Enquanto a ação primária pode envolver inibição de quinases, bloqueio de receptores ou modulação do sistema imune, a resistência adquirida frequentemente envolve a ativação de vias alternativas. A banca testa exatamente esse conhecimento: o candidato que sabe que a resistência é um processo dinâmico e multifatorial acerta a alternativa A, enquanto os que confundem mecanismo primário com resistência ou supergeneralizam caem nas demais.

Guarde a fronteira entre o mecanismo de ação primário e os mecanismos de resistência: é exatamente nela que as alternativas se dividem. A alternativa A fala de resistência (ativação de vias alternativas), enquanto as demais falam de mecanismos primários ou fazem afirmações absolutas e incorretas.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A afirmação está correta. A resistência adquirida às terapias-alvo frequentemente envolve a ativação de vias alternativas de sinalização. Isso significa que o tumor, que inicialmente dependia de uma via específica (por exemplo, a via MAPK), passa a utilizar outra via (como a via PI3K/mTOR) para sobreviver e proliferar, contornando o bloqueio imposto pelo fármaco. Esse é um mecanismo bem documentado na literatura oncológica e um dos principais desafios no tratamento de tumores com terapias-alvo. Por exemplo, no melanoma com mutação BRAF, a resistência aos inibidores de BRAF pode ocorrer pela ativação de vias alternativas, como a via de PI3K, ou por mutações secundárias em outros componentes da via MAPK.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A afirmação está incorreta. Terapias-alvo não atuam exclusivamente por indução direta de apoptose. Elas podem atuar por diversos mecanismos, como inibição de vias de sinalização que promovem proliferação (ex.: inibidores de EGFR, BRAF, MEK), bloqueio de receptores de fatores de crescimento (ex.: trastuzumabe anti-HER2), modulação do sistema imune (ex.: inibidores de checkpoint como anti-PD-1 e anti-CTLA-4), ou até mesmo por mecanismos que induzem a morte celular por outras vias, como a necrose ou a senescência. A indução de apoptose é um dos possíveis efeitos, mas não é o único nem o exclusivo. A palavra "exclusivamente" torna a afirmação incorreta.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A afirmação está incorreta. A expressão de PD-L1 não é necessária para a eficácia de todas as terapias-alvo. PD-L1 é um ligante do receptor PD-1, envolvido na regulação negativa da resposta imune. A expressão de PD-L1 no tumor é um biomarcador importante para a resposta a inibidores de checkpoint (como pembrolizumabe e nivolumabe), mas não é um requisito para a eficácia de todas as terapias-alvo. Por exemplo, inibidores de BRAF, inibidores de EGFR e anticorpos anti-HER2 atuam independentemente da expressão de PD-L1. A afirmação generaliza um biomarcador específico de uma classe de terapias para todas as terapias-alvo, o que é incorreto.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A afirmação está incorreta. Inibidores de BRAF não são eficazes apenas em tumores da tireoide. Na verdade, os inibidores de BRAF (como vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenibe) são mais conhecidos e amplamente utilizados no tratamento do melanoma metastático com mutação BRAF V600. Além disso, têm eficácia em outros tumores com a mesma mutação, como câncer de pulmão de não pequenas células e, em alguns casos, tumores da tireoide (carcinoma papilífero de tireoide com mutação BRAF). A afirmação restringe indevidamente o uso desses fármacos a um único tipo de tumor, o que é falso. A banca explora a confusão entre o tumor mais comum (melanoma) e outros tumores com a mesma alteração molecular.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A afirmação está incorreta. Anticorpos conjugados (ADCs, do inglês antibody-drug conjugates) apresentam atividade em tumores sólidos. Esses fármacos combinam um anticorpo monoclonal específico para um antígeno tumoral com uma droga citotóxica, permitindo a entrega seletiva da quimioterapia às células tumorais. Exemplos de ADCs aprovados para tumores sólidos incluem o trastuzumabe entansina (T-DM1) e o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) para câncer de mama HER2-positivo, e o enfortumabe vedotina para carcinoma urotelial. Portanto, a afirmação de que não apresentam atividade em tumores sólidos é falsa. A banca tenta confundir o candidato com uma afirmação absoluta e incorreta sobre uma classe terapêutica em expansão.

Gabarito: letra A — a única alternativa correta, pois a resistência adquirida às terapias-alvo frequentemente envolve a ativação de vias alternativas de sinalização, um mecanismo central e bem documentado na oncologia.