Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

TP53 e a manutenção da integridade genômica

Gabarito: letra B. A proteína TP53 (p53) é o "guardião do genoma": diante de dano ao DNA, ela regula os pontos de checagem do ciclo celular, interrompendo a progressão para permitir o reparo ou, se o dano for irreparável, induzindo a apoptose — é exatamente essa função que a alternativa B descreve. Tumores com mutação em TP53 perdem essa vigilância, acumulam mutações e exibem instabilidade genômica.

A p53 é um fator de transcrição que atua como supressor tumoral, e sua função central é coordenar a resposta celular ao estresse genotóxico. Quando o DNA sofre lesão (por radiação, agentes químicos ou erros de replicação), a p53 é estabilizada e ativada por modificações pós-traducionais, acumulando-se no núcleo. Lá, ela transcreve genes-alvo que promovem três desfechos principais: (1) parada do ciclo celular nos pontos de checagem G1/S e G2/M, dando tempo para os mecanismos de reparo atuarem; (2) ativação de vias de reparo do DNA; e (3) se o dano for extenso demais, indução de apoptose, eliminando a célula que poderia se transformar em maligna. Essa triagem é o que mantém a estabilidade do genoma: sem p53 funcional, células com mutações progridem no ciclo, acumulam erros e geram clones com instabilidade cromossômica — o fenótipo clássico dos tumores com TP53 mutado.

A pergunta da residente toca num ponto central da oncologia molecular: por que a perda de TP53 se correlaciona com tumores agressivos e resistentes? A resposta está justamente na perda dessa função de "guardião". Sem a checagem mediada pela p53, o dano ao DNA não é detectado nem corrigido, e a célula danificada continua proliferando, acumulando mutações adicionais que podem ativar oncogenes e inativar outros supressores. Isso explica a elevada instabilidade genômica observada nesses tumores. É importante distinguir a p53 de outros mecanismos de manutenção da integridade: a recombinação homóloga (reparo de quebras de dupla fita) é mediada por proteínas como BRCA1/BRCA2 e RAD51, não diretamente pela p53; a metilação do DNA e a modulação da cromatina são mecanismos epigenéticos que regulam expressão gênica, mas não são a função primária da p53 na resposta ao dano; e a ativação de vias metastáticas não reduz instabilidade — pelo contrário, a instabilidade é que favorece a progressão tumoral.

A banca explora aqui a confusão entre o papel direto da p53 e outros processos moleculares que também contribuem para a integridade do genoma, mas por vias distintas. O candidato que domina a função clássica da p53 — checagem do ciclo e indução de reparo ou morte celular — identifica a alternativa B sem hesitar. As demais alternativas misturam conceitos de reparo por recombinação, epigenética e metástase, que não correspondem à função primária da p53.

Guarde o tripé funcional da p53 — parar o ciclo, reparar o DNA, ou induzir apoptose — e a fronteira entre esses mecanismos e os demais processos de manutenção genômica: é exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a p53 estimula diretamente a recombinação homóloga como mecanismo fisiológico. A recombinação homóloga é um mecanismo de reparo de quebras de dupla fita no DNA, mediado por proteínas como BRCA1, BRCA2 e RAD51, e não é a função primária da p53. A p53 pode, indiretamente, influenciar a expressão de genes de reparo, mas não atua como estimulador direto da recombinação homóloga. A alternativa troca o papel da p53 pelo de outras proteínas de reparo.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve com precisão a função da p53: regulação dos pontos de checagem do ciclo celular e indução de reparo ou apoptose. Diante de dano ao DNA, a p53 interrompe o ciclo nas checagens G1/S e G2/M, permitindo o reparo; se o dano for irreparável, induz a apoptose. Essa é a essência do papel da p53 como guardiã do genoma, e é exatamente o que a alternativa afirma.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Afirma que a p53 aumenta globalmente a metilação do DNA em regiões promotoras. A metilação do DNA é um mecanismo epigenético de regulação da expressão gênica, mediado por DNA metiltransferases, e não é uma função direta da p53. A p53 pode influenciar a expressão de alguns genes envolvidos em processos epigenéticos, mas não atua como regulador global da metilação. A alternativa confunde o papel da p53 com mecanismos epigenéticos.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que a p53 participa de processos de modulação da cromatina por interação com reguladores epigenéticos. Embora a p53 possa interagir com complexos remodeladores de cromatina para regular a transcrição de seus genes-alvo, essa não é a função central descrita na questão, que pergunta sobre o papel da p53 na manutenção da integridade genômica. A alternativa descreve um aspecto secundário e não aborda a função principal de checagem do ciclo e indução de reparo ou apoptose.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a p53 ativa vias de metástase com redução da instabilidade cromossômica. Isso é duplamente errado: a p53 não ativa vias metastáticas — pelo contrário, suprime a progressão tumoral; e a redução da instabilidade cromossômica é consequência da função de checagem e reparo, não de vias metastáticas. A alternativa inverte completamente o papel da p53, associando-a a um efeito que ela não exerce.

Gabarito: letra B