Questão de Medicina — Pneumologia — INSTITUTO AOCP 2026

Selexipague: agonista seletivo do receptor IP na HAP

Gabarito: letra E. O selexipague é um agonista do receptor da prostaciclina (receptor IP), seletivo, de administração oral, estrutural e farmacologicamente distinto da prostaciclina e de seus análogos, com alta afinidade pelo receptor. A estimulação do receptor IP promove vasodilatação, além de efeitos antiproliferativos e antifibróticos — exatamente o mecanismo descrito no enunciado. As demais alternativas atuam por vias diferentes: sildenafila inibe a PDE5 (via do óxido nítrico), iloprost é um análogo da prostaciclina, bosentana é antagonista do receptor de endotelina e sotatercepte é um inibidor da sinalização de activina.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva caracterizada por remodelamento vascular pulmonar, que leva ao aumento da resistência vascular pulmonar e, consequentemente, à falência ventricular direita. A fisiopatologia envolve um desequilíbrio entre fatores vasoconstritores e proliferativos (como a endotelina) e fatores vasodilatadores e antiproliferativos (como a prostaciclina e o óxido nítrico). A prostaciclina (PGI2) exerce seus efeitos protetores ao se ligar ao receptor IP, um receptor acoplado à proteína Gs, que ativa a adenilato ciclase, aumentando os níveis intracelulares de AMPc. Esse aumento de AMPc leva à vasodilatação da musculatura lisa vascular e à inibição da proliferação de células musculares lisas e de fibroblastos, além de efeitos antifibróticos.

Na HAP, há uma redução tanto da síntese de prostaciclina quanto da expressão dos receptores IP, contribuindo para o estado vasoconstritor e proliferativo. O tratamento farmacológico visa modular as principais vias envolvidas: a via da prostaciclina (análogos e agonistas do receptor IP), a via da endotelina (antagonistas dos receptores de endotelina) e a via do óxido nítrico (inibidores da PDE5 e estimuladores da guanilato ciclase solúvel).

O selexipague é um medicamento que se destaca por ser um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral. Diferentemente dos análogos da prostaciclina (como epoprostenol, treprostinila, iloprost e beraprost), que são derivados estruturais da PGI2 e frequentemente requerem administração parenteral ou inalatória, o selexipague é uma molécula estruturalmente distinta, com alta afinidade e seletividade pelo receptor IP. Essa característica confere vantagens em termos de conveniência e tolerabilidade, mantendo a eficácia na redução da pressão arterial pulmonar e na melhora da capacidade de exercício.

A distinção crucial entre as classes de medicamentos para HAP reside na via fisiopatológica que cada uma modula. Enquanto os análogos da prostaciclina e o selexipague atuam na via da prostaciclina (o primeiro como agonista direto do receptor, o segundo como análogo estrutural), os antagonistas do receptor de endotelina (bosentana, ambrisentana, macitentana) bloqueiam a via da endotelina, e os inibidores da PDE5 (sildenafila, tadalafila) e os estimuladores da guanilato ciclase solúvel (riociguate) atuam na via do óxido nítrico. O sotatercepte, por sua vez, é uma proteína de fusão que atua como armadilha de ligantes da superfamília TGF-β, inibindo a sinalização de activina e promovendo um reequilíbrio entre vias antiproliferativas e proliferativas no remodelamento vascular.

A banca explora a confusão entre agonistas do receptor IP e análogos da prostaciclina. O iloprost é um análogo da prostaciclina, ou seja, uma molécula estruturalmente semelhante à PGI2 que também ativa o receptor IP, mas não é seletivo e não é estruturalmente distinto. O selexipague, por outro lado, é um agonista não-prostanoide, seletivo e oral. Essa distinção é fundamental para a escolha correta.

Guarde a fronteira entre as classes terapêuticas da HAP: é exatamente nela que as alternativas se dividem. Cada medicamento pertence a uma via específica, e o enunciado descreve com precisão o mecanismo do selexipague.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A citrato de sildenafila é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), atuando na via do óxido nítrico. Ao inibir a degradação do GMPc, potencializa a vasodilatação mediada pelo NO. Não é um agonista do receptor IP e não possui relação estrutural ou farmacológica com a prostaciclina.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O iloprost é um análogo da prostaciclina, ou seja, um derivado estrutural da PGI2. Embora também ative o receptor IP, não é seletivo e não é estruturalmente distinto da prostaciclina. O enunciado descreve especificamente um agonista seletivo, oral e estruturalmente distinto, o que exclui o iloprost.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A bosentana é um antagonista dos receptores de endotelina (ETA e ETB), atuando na via da endotelina. Ela bloqueia os efeitos vasoconstritores e proliferativos da endotelina, mas não tem relação com o receptor IP ou com a via da prostaciclina.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O sotatercepte é uma proteína de fusão que atua como armadilha de ligantes da superfamília TGF-β, inibindo a sinalização de activina. Ele promove um reequilíbrio entre as vias antiproliferativas e proliferativas no remodelamento vascular, mas não é um agonista do receptor IP.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, de administração oral, estrutural e farmacologicamente distinto da prostaciclina e de seus análogos. Ele se liga ao receptor IP com alta afinidade, promovendo vasodilatação, além de efeitos antiproliferativos e antifibróticos. Essa é exatamente a descrição do mecanismo de ação apresentada no enunciado.

Gabarito: letra E