Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

Disseminação metastática: o papel da perda de adesão celular

Gabarito: letra C. O evento molecular inicial da cascata metastática é a redução da expressão de moléculas de adesão, como a E-caderina, que permite à célula neoplásica desprender-se do tumor primário e iniciar a invasão. Esse é o primeiro passo da transição epitélio-mesenquimal (TEM), que precede a invasão da membrana basal, a intravasão e a formação de novos vasos (angiogênese).

A metástase é um processo em múltiplas etapas, e a ordem dos eventos é o que a questão testa. Para que uma célula cancerosa saia do tecido de origem, ela precisa, primeiro, perder as conexões que a mantêm presa às células vizinhas — e é exatamente isso que a E-caderina faz: é uma glicoproteína transmembrana que promove adesão célula-célula dependente de cálcio, formando as junções aderentes. Quando sua expressão é reduzida ou silenciada (frequentemente por hipermetilação do promotor do gene CDH1), a célula tumoral ganha mobilidade e capacidade de se destacar. Esse fenômeno é a pedra angular da transição epitélio-mesenquimal (TEM), na qual a célula epitelial perde marcadores epiteliais (como a própria E-caderina) e adquire fenótipo mesenquimal, com expressão de vimentina e maior motilidade.

A sequência clássica da cascata metastática é: (1) perda de adesão celular (↓ E-caderina) → (2) invasão da membrana basal e do estroma (com secreção de metaloproteinases de matriz) → (3) intravasão em vasos sanguíneos ou linfáticos → (4) sobrevivência na circulação → (5) extravasão no órgão-alvo → (6) angiogênese para o tumor secundário crescer → (7) colonização. A angiogênese, embora essencial para o crescimento tumoral além de 1–2 mm³, é um evento posterior à invasão inicial — o tumor primário já precisa de vasos para crescer, mas a perda de adesão é o gatilho que inicia a disseminação. A banca explora exatamente essa inversão temporal: coloca a angiogênese e a invasão como se fossem o primeiro passo, quando na verdade vêm depois da quebra da adesão.

Na prática clínica, a importância da E-caderina é enorme: sua perda está associada a tumores mais agressivos, maior potencial metastático e pior prognóstico em diversos carcinomas (mama, gástrico, colorretal). O exemplo clássico é o câncer gástrico difuso (linite plástica), em que mutações no gene CDH1 levam à perda hereditária da E-caderina e a um padrão de disseminação infiltrativo difuso, sem formação de glândulas — um caso didático de como a ausência de adesão celular define o comportamento biológico do tumor.

A pegadinha central desta questão é a ordem cronológica da cascata metastática. O candidato que memorizou os passos, mas não a sequência, tende a marcar a invasão da membrana basal (letra B) ou a angiogênese (letras A e D), que são etapas reais, porém posteriores à perda de adesão. O enunciado pede explicitamente o "evento molecular inicial" — e a redução da E-caderina é o marco zero da transição epitélio-mesenquimal. Guarde a sequência: adesão → invasão → intravasão → circulação → extravasão → angiogênese → colonização. É nessa ordem que as alternativas se separam.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A formação de novos vasos sanguíneos tumorais (angiogênese) é uma etapa posterior e necessária para o crescimento do tumor secundário, não para o desprendimento inicial. O tumor primário já pode ter angiogênese para crescer localmente, mas a perda de adesão é o que permite a célula sair. A banca troca a ordem: coloca a angiogênese como evento inicial, quando ela é um passo tardio da cascata.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A invasão da membrana basal e do estroma adjacente é o segundo passo da cascata, dependente da perda de adesão. Para invadir, a célula precisa antes se soltar do epitélio — sem a redução da E-caderina, ela permanece ancorada e não consegue atravessar a membrana basal. A alternativa descreve uma etapa real, mas não a inicial.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A redução da expressão de moléculas de adesão, como a E-caderina, é o evento molecular inicial da disseminação metastática. É o que permite à célula neoplásica desprender-se do tecido de origem, iniciando a transição epitélio-mesenquimal e toda a cascata subsequente. A perda de E-caderina é o marco que desencadeia a invasão, a intravasão e, por fim, a colonização à distância.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A migração celular mediada por fatores angiogênicos (como VEGF) é uma etapa posterior e dependente da perda de adesão. A migração em si é consequência da TEM, e a angiogênese é necessária para o crescimento do tumor secundário, não para o desprendimento inicial. A alternativa inverte a sequência: a migração ocorre depois que a célula perde a adesão e adquire motilidade.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O escape do reconhecimento imunológico por linfócitos T é um mecanismo importante para a sobrevivência da célula tumoral na circulação e no órgão-alvo, mas não é o evento inicial da disseminação. A célula precisa primeiro se desprender e invadir; o escape imunológico é uma etapa de evasão que ocorre ao longo de todo o processo, não o gatilho que inicia a transição.

Gabarito: letra C