Questão de Medicina — Nefrologia — INSTITUTO AOCP 2026

Rejeição aguda mediada por anticorpos (AMR) no transplante renal

Gabarito: letra A. O achado de C4d linear positivo nos capilares peritubulares, mesmo com DSA circulante negativo, é fortemente sugestivo de rejeição aguda mediada por anticorpos (AMR), e a conduta imediata é o tratamento com plasmaférese e/ou imunoglobulina intravenosa (IVIG). A negatividade do DSA no soro não exclui o diagnóstico, pois o anticorpo pode estar adsorvido no enxerto ou em níveis abaixo do limite de detecção dos ensaios atuais.

A rejeição aguda mediada por anticorpos é uma das principais causas de disfunção precoce do enxerto renal. Ela ocorre quando o sistema imunológico do receptor produz anticorpos contra antígenos HLA do doador (DSA), que se ligam ao endotélio dos capilares peritubulares e glomerulares, ativando o sistema complemento. A ativação do complemento gera o fragmento C4d, que se deposita covalentemente na membrana basal dos capilares peritubulares, servindo como um marcador sorológico "fóssil" da rejeição mediada por anticorpos. A detecção de C4d por imunofluorescência ou imunohistoquímica é um dos critérios diagnósticos centrais da AMR, conforme a classificação de Banff.

O diagnóstico de AMR, segundo os critérios de Banff, exige a presença de três elementos: (1) disfunção do enxerto, (2) evidência histológica de lesão microvascular (como inflamação em capilares peritubulares ou glomerulite), e (3) evidência de interação anticorpo-endotélio, que pode ser a deposição de C4d, a presença de DSA circulante ou a expressão de transcritos associados a lesão endotelial. A presença de C4d linear difuso nos capilares peritubulares é um achado altamente específico para AMR, mesmo na ausência de DSA detectável no soro. Isso ocorre porque o DSA pode estar ligado ao enxerto, sendo removido da circulação, ou pode estar em concentrações muito baixas, abaixo do limite de detecção dos ensaios de luminex. Portanto, a negatividade do DSA não exclui o diagnóstico de AMR quando há C4d positivo e lesão microvascular.

O tratamento da AMR é urgente e visa remover os anticorpos circulantes e inibir sua produção. As principais modalidades terapêuticas incluem a plasmaférese (troca plasmática) para remover os DSA, a imunoglobulina intravenosa (IVIG) em altas doses para neutralizar e modular a resposta imune, e, em casos refratários, o rituximabe (anticorpo anti-CD20) ou o bortezomibe (inibidor de proteassoma) para depletar células B e plasmócitos. A pulsoterapia com metilprednisolona, embora seja o tratamento de primeira linha para rejeição celular, tem papel adjuvante na AMR, mas não é o tratamento principal. A identificação correta do tipo de rejeição é crucial, pois o tratamento difere substancialmente: enquanto a rejeição celular responde a corticosteroides, a AMR requer terapias de depleção de anticorpos.

A distinção entre rejeição celular e mediada por anticorpos é fundamental, pois o tratamento é diferente. A rejeição celular (TCMR) é caracterizada por infiltrado inflamatório intersticial e tubulite, sem lesão microvascular significativa, e responde bem à pulsoterapia com metilprednisolona. Já a AMR é caracterizada por lesão microvascular (inflamação em capilares peritubulares, glomerulite) e deposição de C4d, e requer tratamento com plasmaférese e IVIG. A presença de C4d positivo é o ponto-chave que diferencia as duas entidades, mesmo quando há sobreposição de achados histológicos.

A pegadinha desta questão está em associar o C4d positivo a outras causas de disfunção do enxerto, como nefropatia por poliomavírus BK, toxicidade por inibidor de calcineurina ou glomerulonefrite de novo. Embora essas condições possam causar disfunção renal e até mesmo infiltrado inflamatório, nenhuma delas produz deposição linear de C4d nos capilares peritubulares. A nefropatia por BK é diagnosticada pela presença de inclusões virais e positividade para o antígeno SV40 na imunohistoquímica. A toxicidade por inibidor de calcineurina é caracterizada por vacuolização tubular isométrica e arteriolopatia hialina, sem C4d. A glomerulonefrite de novo é diagnosticada por depósitos de imunoglobulinas e complemento nos glomérulos, não nos capilares peritubulares. Portanto, o C4d linear positivo é o achado que define a AMR e direciona a terapia imediata.

Guarde a fronteira entre os tipos de rejeição: a presença de C4d linear nos capilares peritubulares é o marcador que separa a rejeição mediada por anticorpos (que exige plasmaférese/IVIG) da rejeição celular (que responde a corticosteroides). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa está correta porque o C4d linear positivo nos capilares peritubulares é um marcador altamente específico de rejeição aguda mediada por anticorpos (AMR), mesmo quando o DSA circulante é negativo. A negatividade do DSA pode ocorrer por adsorção do anticorpo no enxerto ou por níveis séricos abaixo do limite de detecção. A conduta imediata é o tratamento com plasmaférese e/ou IVIG, que são as terapias de primeira linha para AMR, visando remover os anticorpos circulantes e modular a resposta imune.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa erra ao classificar o quadro como rejeição aguda celular (TCMR) e considerar o C4d positivo como inespecífico. O C4d linear difuso nos capilares peritubulares é um achado específico de AMR, não um achado inespecífico. Embora a biópsia mostre infiltrado intersticial e tubulite (que são características de TCMR), a presença de C4d positivo indica que há um componente de rejeição mediada por anticorpos, que não responde adequadamente apenas à pulsoterapia com metilprednisolona. O tratamento correto para AMR é plasmaférese e IVIG, não apenas corticosteroides.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa erra ao sugerir nefropatia por poliomavírus BK. Embora a nefropatia por BK possa causar disfunção do enxerto e infiltrado inflamatório intersticial, ela não produz deposição linear de C4d nos capilares peritubulares. O diagnóstico de nefropatia por BK é feito pela presença de inclusões virais e positividade para o antígeno SV40 na imunohistoquímica, não pela presença de C4d. A conduta de reduzir a imunossupressão seria apropriada para BK, mas não para AMR, onde a imunossupressão deve ser intensificada com terapias de depleção de anticorpos.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A alternativa erra ao atribuir a deposição de C4d à toxicidade por inibidor de calcineurina. A toxicidade por inibidor de calcineurina (como tacrolimus ou ciclosporina) é caracterizada por vacuolização tubular isométrica e arteriolopatia hialina, sem deposição de C4d. O C4d linear nos capilares peritubulares é um marcador de rejeição mediada por anticorpos, não de toxicidade por fármacos. A conduta de reduzir a dose do inibidor de calcineurina seria apropriada para toxicidade, mas não para AMR, onde o tratamento é plasmaférese e IVIG.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa erra ao sugerir glomerulonefrite de novo no enxerto. A glomerulonefrite de novo é diagnosticada pela presença de depósitos de imunoglobulinas e complemento nos glomérulos, não nos capilares peritubulares. O C4d linear nos capilares peritubulares é um marcador de rejeição mediada por anticorpos, não de glomerulonefrite. A conduta de identificar o subtipo histológico na microscopia eletrônica seria apropriada para glomerulonefrite, mas não para AMR, onde o tratamento imediato é plasmaférese e IVIG.

Gabarito: letra A