Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2026

Classificação molecular do câncer de endométrio: implicações prognósticas e terapêuticas

Gabarito: letra B. Tumores endometriais com alterações aberrantes de p53 (mutações em TP53) apresentam comportamento mais agressivo, maior risco de recorrência e pior prognóstico, correspondendo ao grupo molecular de "número elevado de cópias" (p53-aberrante). A classificação molecular do câncer de endométrio, baseada no The Cancer Genome Atlas (TCGA), divide os tumores em quatro grupos prognósticos distintos, e essa estratificação influencia diretamente as decisões terapêuticas atuais, incluindo o uso de imunoterapia nos tumores com deficiência de reparo do DNA (MMRd/MSI).

A classificação molecular do câncer de endométrio representa um avanço paradigmático na oncologia ginecológica. Tradicionalmente, o câncer endometrial era dividido em dois tipos histológicos: tipo 1 (endometrioide, baixo grau, estrogênio-dependente, bom prognóstico) e tipo 2 (seroso, células claras, carcinossarcoma, alto grau, prognóstico sombrio). No entanto, essa classificação histológica isolada mostrou-se insuficiente para predizer com precisão o comportamento biológico dos tumores, uma vez que tumores com a mesma histologia podem apresentar desfechos clínicos muito diferentes.

A análise genômica integrada do TCGA identificou quatro grupos moleculares distintos, cada um com perfil genético, prognóstico e implicações terapêuticas próprias:

1. POLE ultramutado: caracterizado por mutações no domínio exonuclease do gene POLE, resultando em carga mutacional extremamente alta. Paradoxalmente, apesar do grande número de mutações, esses tumores apresentam o melhor prognóstico entre todos os grupos, com excelente sobrevida livre de progressão.

1. Instabilidade de microssatélites (MSI-H) / hipermutado: associado a deficiência do sistema de reparo de erros de pareamento do DNA (MMR), frequentemente por hipermetilação do promotor de MLH1 (esporádico) ou por mutações germinativas (síndrome de Lynch). Esses tumores apresentam prognóstico intermediário e, crucialmente, são altamente responsivos à imunoterapia com inibidores de checkpoint imunológico (anti-PD-1/PD-L1), como pembrolizumabe e dostarlimabe.

1. Baixo número de cópias (copy-number low): grupo heterogêneo, predominantemente endometrioide, sem alterações significativas no número de cópias. Apresenta prognóstico intermediário, sem marcadores moleculares específicos acionáveis.

1. Alto número de cópias (copy-number high) / p53-aberrante: caracterizado por mutações em TP53 e amplificações/deleções cromossômicas extensas. Inclui a maioria dos tumores serosos e cerca de um quarto dos endometrioides de alto grau. Apresenta o pior prognóstico, com maior risco de recorrência e metástases, exigindo tratamento adjuvante mais agressivo.

A aplicação prática dessa classificação é fundamental na era da oncologia de precisão. A determinação do perfil molecular permite não apenas estratificar o risco de recorrência, mas também selecionar terapias-alvo específicas. Por exemplo, a presença de MSI-H/MMRd torna o tumor elegível para imunoterapia, enquanto a ausência de mutações acionáveis (tipo selvagem) pode indicar a necessidade de quimioterapia convencional. A classificação molecular, portanto, influencia diretamente as decisões terapêuticas, contrariando a ideia de que seria apenas um marcador prognóstico acadêmico.

A pegadinha central desta questão reside na inversão de conceitos prognósticos: a banca tenta confundir o candidato associando "mutações específicas" a pior prognóstico, quando na verdade o grupo POLE (que tem mutações específicas e carga mutacional altíssima) é o de melhor prognóstico. O grupo de pior prognóstico é justamente o p53-aberrante, que apresenta alterações no número de cópias e mutações em TP53. Guarde essa distinção: é exatamente nela que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A alternativa afirma que "tumores com mutações específicas associam-se a pior prognóstico e exigem intensificação sistemática do tratamento". O erro está na generalização: o grupo POLE ultramutado, que apresenta mutações específicas no gene POLE, tem o melhor prognóstico entre todos os subtipos moleculares, não o pior. A intensificação sistemática do tratamento não se aplica a esse grupo, que frequentemente tem excelente evolução mesmo com tratamento padrão. A alternativa confunde o grupo POLE (bom prognóstico) com o grupo p53-aberrante (mau prognóstico).

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa está correta ao afirmar que "tumores com alterações aberrantes de p53 apresentam comportamento mais agressivo e maior risco de recorrência". O grupo molecular p53-aberrante (alto número de cópias) é o de pior prognóstico entre os quatro subtipos, com maior risco de recorrência, metástases e menor sobrevida livre de progressão. Esses tumores, predominantemente serosos e endometrioides de alto grau, exigem tratamento adjuvante mais agressivo, incluindo quimioterapia e, em alguns casos, radioterapia.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa afirma que "tumores com deficiência de reparo de DNA não apresentam relação com imunoterapia". Isso é falso: os tumores com deficiência de reparo (MMRd/MSI-H) são exatamente os que apresentam maior resposta à imunoterapia com inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1). A alta carga mutacional desses tumores gera neoantígenos que os tornam altamente imunogênicos e responsivos ao bloqueio dos pontos de checagem imunológicos. A aprovação de pembrolizumabe e dostarlimabe para câncer de endométrio MMRd/MSI-H é um marco terapêutico baseado exatamente nessa relação.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A alternativa afirma que "tumores sem perfil molecular específico são tipicamente negativos para receptores hormonais". Não há correlação direta entre a ausência de perfil molecular específico (grupo copy-number low) e a negatividade para receptores hormonais. Na verdade, o grupo copy-number low é predominantemente endometrioide e, em geral, positivo para receptores de estrogênio e progesterona, sendo frequentemente responsivo à hormonioterapia. A negatividade para receptores hormonais é mais comum em tumores serosos e de alto grau, que se enquadram no grupo p53-aberrante.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa afirma que "a classificação molecular não influencia decisões terapêuticas atuais". Isso é incorreto: a classificação molecular do câncer de endométrio é uma ferramenta essencial na prática clínica atual, influenciando diretamente a seleção de terapias. Por exemplo, a presença de MSI-H/MMRd indica elegibilidade para imunoterapia; a presença de mutações em POLE pode indicar bom prognóstico e evitar tratamento adjuvante agressivo; e o grupo p53-aberrante frequentemente requer quimioterapia adjuvante. A classificação molecular é, portanto, um pilar da oncologia de precisão no câncer de endométrio.

A classificação molecular do câncer de endométrio é um dos avanços mais significativos da oncologia ginecológica recente, permitindo uma abordagem personalizada baseada no perfil genético de cada tumor. A compreensão dos quatro grupos moleculares — POLE ultramutado, MSI-H, copy-number low e copy-number high/p53-aberrante — é essencial para a prática clínica moderna, pois cada grupo tem implicações prognósticas e terapêuticas distintas. A pegadinha da questão está em inverter o prognóstico dos grupos: o POLE (melhor) e o p53-aberrante (pior).

Gabarito: letra B