Questão de Medicina — Endocrinologia — FUNDATEC 2023

MODY: subtipos e características clínicas

Gabarito: letra E — a sequência correta é 3 – 2 – 5. O MODY 3 (mutação do HNF1-alfa) é o tipo mais frequente de diabetes monogênico, com defeito progressivo da secreção de insulina e complicações microvasculares frequentes; o MODY 2 (mutação da glicoquinase) cursa com hiperglicemia leve, raras complicações e boa resposta a medidas dietéticas; e o MODY 5 (mutação do HNF1-beta) associa-se a anormalidades renais, urogenitais e hipomagnesemia. A correlação entre os subtipos e suas manifestações é o que a questão testa.

O MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) é uma forma de diabetes monogênico, de herança autossômica dominante, causada por mutações em genes que afetam o desenvolvimento e a função das células beta pancreáticas. Diferentemente do DM1 e do DM2, o MODY não é autoimune nem está associado à resistência à insulina; o defeito é primariamente na secreção de insulina. O diagnóstico é frequentemente subestimado, pois muitos pacientes são erroneamente classificados como DM1 ou DM2, especialmente quando o início ocorre antes dos 25 anos e há história familiar de diabetes em múltiplas gerações.

Cada subtipo de MODY tem características clínicas e genéticas próprias, e é isso que a questão explora. O MODY 3, causado por mutação no gene HNF1-alfa, é o subtipo mais comum, representando cerca de 50-70% dos casos. Clinicamente, cursa com defeito progressivo da secreção de insulina, levando a hiperglicemia que piora com o tempo, e está associado a complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) quando não tratado adequadamente. O MODY 2, por sua vez, é causado por mutação no gene da glicoquinase (GCK), enzima que atua como sensor de glicose na célula beta. Esse subtipo cursa com hiperglicemia leve e estável, geralmente assintomática, com raras complicações microvasculares, e a maioria dos pacientes não necessita de tratamento farmacológico, sendo controlada apenas com dieta. Já o MODY 5, causado por mutação no gene HNF1-beta, é um subtipo mais raro, mas com manifestações extrapancreáticas importantes: além do diabetes, pode apresentar doença renal cística, anormalidades urogenitais (como agenesia renal ou malformações do trato genital) e hipomagnesemia.

A distinção entre os subtipos é fundamental para a conduta terapêutica. Por exemplo, pacientes com MODY 3 respondem muito bem a sulfonilureias, enquanto pacientes com MODY 2 geralmente não necessitam de medicação. Já o MODY 5, por estar associado a doença renal, exige monitorização da função renal e dos eletrólitos, incluindo magnésio. A banca explora exatamente essa correlação entre o gene mutado e o fenótipo clínico, e o candidato precisa conhecer as características de cada subtipo para acertar a questão.

A pegadinha desta questão está em confundir o MODY 3 com o MODY 1, ou em associar o MODY 5 apenas ao diabetes, esquecendo suas manifestações renais e urogenitais. O MODY 1, causado por mutação no HNF4-alfa, é menos comum que o MODY 3 e tem características clínicas semelhantes, mas não é o mais frequente. O MODY 4, causado por mutação no gene PDX1 (IPF1), é raro e pode estar associado a agenesia pancreática em homozigose. O MODY 5, por sua vez, é o único que apresenta as anormalidades renais e urogenitais descritas na terceira afirmativa.

Guarde a correlação entre o gene e o fenótipo: é exatamente nela que as alternativas se dividem. O MODY 3 é o mais comum e tem complicações microvasculares; o MODY 2 é o mais leve e benigno; e o MODY 5 é o que tem manifestações renais e urogenitais.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A sequência 1 – 2 – 3 associa o MODY 1 à primeira descrição (HNF1-alfa, mais frequente), o que está errado. O MODY 1 é causado por mutação no HNF4-alfa, não no HNF1-alfa, e não é o tipo mais frequente de diabetes monogênico — esse título pertence ao MODY 3. Além disso, a terceira descrição (anormalidades renais e urogenitais, hipomagnesemia) é característica do MODY 5, não do MODY 3.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A sequência 1 – 4 – 3 também erra ao colocar o MODY 1 na primeira descrição. O MODY 4, causado por mutação no PDX1, não se caracteriza por hiperglicemia leve com raras complicações — essa é a descrição do MODY 2. O MODY 4 é raro e pode estar associado a agenesia pancreática, não a um quadro benigno controlado apenas com dieta.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A sequência 2 – 4 – 3 associa o MODY 2 à primeira descrição (HNF1-alfa, mais frequente), o que está errado. O MODY 2 é causado por mutação na glicoquinase (GCK), não no HNF1-alfa, e não é o tipo mais frequente. A segunda descrição (hiperglicemia leve, raras complicações) é do MODY 2, mas a sequência a coloca como MODY 4, o que também está incorreto.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A sequência 3 – 1 – 5 associa o MODY 1 à segunda descrição (hiperglicemia leve, raras complicações), o que está errado. O MODY 1, causado por mutação no HNF4-alfa, tem características semelhantes ao MODY 3, com defeito progressivo da secreção de insulina e risco de complicações microvasculares, não um quadro leve e benigno. A descrição de hiperglicemia leve é do MODY 2.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A sequência 3 – 2 – 5 está correta. A primeira descrição (mutação do HNF1-alfa, tipo mais frequente, defeito progressivo da secreção de insulina, complicações microvasculares frequentes) corresponde ao MODY 3. A segunda descrição (hiperglicemia leve, raras complicações, controle com dieta) corresponde ao MODY 2. A terceira descrição (anormalidades renais e urogenitais, hipomagnesemia) corresponde ao MODY 5. A correlação entre gene e fenótipo é exatamente a que a questão pede.

Gabarito: letra E