GabaritoD — Mutação no gene JAK2.
Gabarito: letra D. A policitemia vera (PV) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica causada, na grande maioria dos casos, por uma mutação somática adquirida no gene JAK2 — a mutação JAK2 V617F, detectada em mais de 95% dos casos. Essa alteração leva à ativação constitutiva da tirosinoquinase JAK2, que promove a proliferação autônoma das células progenitoras eritroides, independentemente da eritropoetina (EPO). As demais alternativas apontam causas de eritrocitose secundária ou situações que não explicam a doença.
A policitemia vera pertence ao grupo das neoplasias mieloproliferativas (NMP), caracterizadas pela proliferação clonal de uma ou mais linhagens hematopoéticas na medula óssea. Na PV, há produção excessiva de hemácias (eritrocitose), frequentemente acompanhada de leucocitose e trombocitose. A doença é primária, ou seja, o defeito está na própria célula-tronco hematopoética, e não em um estímulo externo. O mecanismo central é a mutação no gene JAK2, que codifica uma proteína da família das Janus quinases, envolvida na transdução de sinal de diversos receptores de citocinas, incluindo o receptor de eritropoetina (EPOR). A mutação V617F torna a quinase constitutivamente ativa, ou seja, ela sinaliza como se estivesse sendo estimulada, mesmo na ausência de EPO. Isso explica por que os níveis séricos de EPO estão tipicamente baixos ou subnormais na PV — o mecanismo de retroalimentação negativa suprime a produção de EPO, pois a medula já está produzindo hemácias em excesso.
A distinção fundamental é entre policitemia primária e secundária. Na policitemia secundária, há um estímulo externo para a produção de hemácias, geralmente o aumento de EPO, que pode ser fisiológico (resposta à hipóxia, como em altitudes elevadas, doenças pulmonares crônicas, cardiopatias com shunt direita-esquerda, tabagismo) ou patológico (tumores secretores de EPO, como carcinoma de células renais e hepatocarcinoma). Na policitemia primária, o defeito é intrínseco à célula-tronco, e a produção de hemácias é autônoma. A dosagem de EPO sérica é um exame-chave: níveis baixos apontam para PV, enquanto níveis elevados sugerem eritrocitose secundária. O diagnóstico de PV, segundo os critérios da OMS, exige a presença de três critérios maiores (hemoglobina/hematócrito elevados, biópsia de medula óssea com pan-mielose e presença da mutação JAK2) ou os dois primeiros critérios maiores e um critério menor (nível sérico subnormal de EPO).
A pegadinha desta questão está em confundir a policitemia vera com as eritrocitoses secundárias. O tabagismo crônico (alternativa A) é uma causa clássica de policitemia secundária, pois a exposição ao monóxido de carbono e a hipóxia crônica estimulam a produção de EPO. A deficiência de ferro (alternativa B) não causa policitemia; na verdade, é uma consequência comum do tratamento da PV (flebotomias), e pode levar a microcitose. O uso crônico de álcool (alternativa C) pode causar hemoconcentração (policitemia relativa), mas não é a causa da PV. A baixa produção de eritropoetina pelo rim (alternativa E) é uma consequência da PV, não a causa — na PV, a EPO está baixa justamente porque a medula não precisa dela para produzir hemácias.
Guarde a fronteira entre policitemia primária (defeito intrínseco, mutação JAK2, EPO baixa) e secundária (estímulo externo, EPO alta): é exatamente nela que as alternativas se dividem.
A exposição crônica ao tabaco é uma causa de policitemia secundária, não de policitemia vera. O tabagismo leva à hipóxia crônica (pela inalação de monóxido de carbono, que reduz a capacidade de transporte de oxigênio) e, consequentemente, ao aumento da produção de eritropoetina (EPO), que estimula a eritropoese. Na PV, a EPO está baixa e a proliferação é autônoma, independente do estímulo externo.
A deficiência de ferro não causa policitemia vera. Na verdade, a deficiência de ferro é uma consequência comum do tratamento da PV (flebotomias repetidas), e pode levar a anemia ferropriva e microcitose. Na PV, a eritropoese é autônoma e não depende de estímulo externo; a deficiência de ferro não é um fator etiológico.
O uso crônico de álcool pode causar hemoconcentração (policitemia relativa ou espúria), por redução do volume plasmático, mas não é a causa da policitemia vera. A PV é uma doença clonal da medula óssea, com proliferação autônoma das linhagens hematopoéticas, independente de fatores externos como o álcool.
A mutação no gene JAK2, especificamente a mutação JAK2 V617F, é a principal causa da policitemia vera. Essa mutação somática adquirida é detectada em mais de 95% dos casos de PV e leva à ativação constitutiva da tirosinoquinase JAK2, que promove a proliferação autônoma das células progenitoras eritroides, independentemente da eritropoetina. A presença da mutação JAK2 é um dos critérios maiores para o diagnóstico de PV segundo a OMS.
A baixa produção de eritropoetina pelo rim é uma consequência da policitemia vera, não a causa. Na PV, a medula óssea produz hemácias em excesso de forma autônoma, e o mecanismo de retroalimentação negativa suprime a produção de EPO. Níveis séricos baixos de EPO são, na verdade, um critério menor para o diagnóstico de PV, e ajudam a diferenciá-la das eritrocitoses secundárias, onde a EPO está elevada.
A banca explora a confusão entre policitemia primária e secundária. O tabagismo (A) é um distrator clássico: é causa de eritrocitose secundária por hipóxia, mas não de PV. A baixa EPO (E) também confunde: parece uma causa, mas é uma consequência da doença. Lembre-se: na PV, a EPO está baixa porque a medula não precisa dela — a proliferação é autônoma pela mutação JAK2.
Para diferenciar na prova, use o critério da EPO: na PV (primária), a EPO está baixa; na eritrocitose secundária, a EPO está alta. E lembre-se do trio de critérios maiores da OMS: Hb/Ht elevados, pan-mielose na biópsia de medula e mutação JAK2.
Gabarito: letra D
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