Questão de Medicina — Genética Médica — FUNDATEC 2023

Síndrome de Li-Fraumeni e a mutação fundadora brasileira

Gabarito: letra A. A mutação germinativa de TP53 encontrada com alta frequência na população brasileira, especialmente nas regiões Sul e Sudeste, é a p.R337H — uma mutação fundadora que ocorre em aproximadamente 1 em 300 indivíduos, contrastando com a raridade da síndrome de Li-Fraumeni clássica (1:2000-5000). Essa mutação específica é um marco da genética médica brasileira e é amplamente reconhecida na literatura especializada.

A síndrome de Li-Fraumeni é uma condição hereditária de predisposição ao câncer, causada por mutações no gene supressor tumoral TP53. O gene TP53 codifica a proteína p53, que atua como "guardiã do genoma", regulando o ciclo celular, reparando danos ao DNA e induzindo apoptose em células danificadas. Quando essa proteína está defeituosa, há um risco aumentado de desenvolvimento de diversos tipos de câncer, como sarcomas, carcinomas de mama, tumores cerebrais e leucemias.

A mutação p.R337H é uma variante missense que resulta na substituição de uma arginina por uma histidina no códon 337 da proteína p53. Essa alteração afeta a estabilidade da proteína em condições de pH levemente alcalino, como as encontradas em certos tecidos, o que explica sua penetrância variável e sua associação com um espectro de tumores diferente da síndrome clássica. No Brasil, essa mutação é particularmente prevalente nas regiões Sul e Sudeste, com uma frequência estimada de 1 em 300 na população geral, um número surpreendentemente alto para uma mutação germinativa de um gene supressor tumoral.

A descoberta dessa mutação fundadora no Brasil tem implicações importantes para o rastreamento e aconselhamento genético. A identificação de portadores assintomáticos permite a implementação de protocolos de vigilância intensiva para detecção precoce de tumores, como ressonância magnética de mama e exames de imagem para outros sítios. Além disso, a alta frequência populacional levanta questões sobre a história evolutiva da mutação e sua possível origem comum em um ancestral fundador.

A banca explora a memorização da nomenclatura exata da mutação, que é um detalhe específico e de alta relevância clínica. A pegadinha está em trocar a posição do aminoácido (337 vs. 227) ou o aminoácido substituído (R vs. L vs. F), testando se o candidato conhece a mutação específica associada ao contexto brasileiro. É fundamental distinguir a p.R337H de outras mutações de TP53 que podem ser mencionadas em literatura, mas que não têm a mesma relevância epidemiológica no Brasil.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação p.R337H é a resposta correta. Ela é a mutação germinativa de TP53 mais frequente no Brasil, com uma prevalência estimada de 1 em 300 na população geral das regiões Sul e Sudeste. Essa mutação é um exemplo clássico de mutação fundadora, e sua identificação é crucial para o manejo clínico de pacientes e famílias com síndrome de Li-Fraumeni no contexto brasileiro.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A alternativa p.L337H está incorreta porque troca o aminoácido na posição 337. A mutação correta envolve a substituição de arginina (R) por histidina (H), não de leucina (L) por histidina. A leucina é um aminoácido hidrofóbico, enquanto a arginina é básica e carregada positivamente; essa diferença química é fundamental para o efeito funcional da mutação na proteína p53.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A alternativa p.F337H está incorreta porque troca o aminoácido na posição 337. A mutação correta envolve a substituição de arginina (R) por histidina (H), não de fenilalanina (F) por histidina. A fenilalanina é um aminoácido aromático e hidrofóbico, e sua substituição teria um efeito diferente na estrutura e função da proteína p53.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A alternativa p.L337A está incorreta por dois motivos: troca o aminoácido na posição 337 (leucina em vez de arginina) e também o aminoácido resultante (alanina em vez de histidina). A mutação correta é p.R337H, com a substituição específica de arginina por histidina. A alanina é um aminoácido pequeno e hidrofóbico, e sua presença na posição 337 teria um impacto diferente na estabilidade da proteína.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A alternativa p.L227H está incorreta porque troca a posição do aminoácido (227 em vez de 337) e também o aminoácido original (leucina em vez de arginina). A posição 337 é crítica para a função da proteína p53, e a mutação p.R337H é a que está associada à alta frequência no Brasil. A posição 227 não é a que caracteriza a mutação fundadora brasileira.

Gabarito: letra A