Questão de Medicina — Neurologia — FUNDATEC 2023

CADASIL: arteriopatia cerebral autossômica dominante

Gabarito: letra C (corretas I e III). A CADASIL é causada por mutação no gene NOTCH3 (assertiva I correta) e manifesta-se com cefaleia (enxaqueca com aura), infartos cerebrais subcorticais e demência (assertiva III correta). A assertiva II está errada: a sobrevida após o diagnóstico é de cerca de 20 a 30 anos, não de 1 a 2 anos. A base para essa resposta está na genética e na clínica da doença, conforme descrito na literatura médica (Harrison, Goldman-Cecil).

A CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) é a forma hereditária mais comum de demência vascular e de AVC em adultos jovens. Trata-se de uma doença genética de herança autossômica dominante, ou seja, basta uma cópia do gene mutado para manifestar a doença, com 50% de chance de transmissão para cada filho. O gene envolvido é o NOTCH3, localizado no cromossomo 19, que codifica um receptor transmembrana expresso nas células musculares lisas vasculares. As mutações causam acúmulo da proteína NOTCH3 extracelular, levando à degeneração da musculatura lisa dos pequenos vasos cerebrais e, consequentemente, a infartos lacunares e leucoencefalopatia difusa.

O quadro clínico típico inicia-se na terceira ou quarta década de vida, com enxaqueca com aura (frequentemente o primeiro sintoma), seguida de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos recorrentes, distúrbios de humor, apatia e declínio cognitivo progressivo que evolui para demência. Outros sintomas incluem epilepsia e, em fases avançadas, comprometimento motor. A ressonância magnética mostra lesões na substância branca, especialmente nos polos temporais e na cápsula externa, achado bastante sugestivo. O diagnóstico é confirmado por teste genético para o gene NOTCH3 ou por biópsia de pele com microscopia eletrônica (grânulos osmiofílicos).

Quanto ao prognóstico, a doença é progressiva e não tem tratamento curativo, mas a sobrevida após o diagnóstico é longa, geralmente de 20 a 30 anos. A assertiva II, ao afirmar sobrevida de 1 a 2 anos, confunde a CADASIL com doenças neurodegenerativas rapidamente progressivas, como a doença de Creutzfeldt-Jakob, ou com quadros vasculares agudos graves. Essa é a pegadinha central da questão: o candidato que não conhece a história natural da CADASIL pode aceitar um prazo curto como plausível, mas a doença tem evolução lenta e insidiosa.

A distinção que importa aqui é entre a CADASIL e outras demências vasculares ou neurodegenerativas. Enquanto a doença de Alzheimer e a demência vascular esporádica têm início geralmente após os 65 anos, a CADASIL atinge adultos jovens e tem forte componente hereditário. Além disso, a presença de enxaqueca com aura e AVCs recorrentes em paciente jovem com história familiar deve levantar a suspeita. A banca explora exatamente o desconhecimento do prognóstico: muitos candidatos sabem que a doença é genética e causa sintomas neurológicos, mas não sabem que a sobrevida é de décadas, não de anos.

Guarde o tripé: gene NOTCH3, início na 3ª-4ª década, e tríade cefaleia-infartos-demência. É exatamente esse tripé que separa as assertivas corretas das incorretas.

Item I — ✅ Correto

A assertiva I afirma que a CADASIL é causada pela mutação do gene NOTCH3. Isso está correto. O gene NOTCH3, localizado no cromossomo 19, é o único gene associado à CADASIL. As mutações mais comuns são missense, levando a ganho de função tóxica da proteína. Esse é um conhecimento consolidado em neurologia e genética médica, presente em tratados como Harrison e Goldman-Cecil.

Item II — ❌ Incorreto

A assertiva II afirma que a sobrevida é de 1 a 2 anos após o diagnóstico. Isso está errado. A CADASIL tem progressão lenta, com sobrevida média de 20 a 30 anos após o diagnóstico. O erro é clássico: a banca troca o prognóstico de doenças rapidamente fatais (como a doença de Creutzfeldt-Jakob, que tem sobrevida de cerca de 1 ano) pelo da CADASIL. A confusão é facilitada porque ambas são doenças neurodegenerativas raras, mas a CADASIL é uma arteriopatia crônica, não uma encefalopatia espongiforme aguda.

Item III — ✅ Correto

A assertiva III afirma que a CADASIL pode causar cefaleia, infartos cerebrais e demência. Isso está correto. A enxaqueca com aura é um sintoma precoce e frequente, os infartos subcorticais recorrentes são a marca da doença, e a demência vascular subcortical é a consequência cognitiva tardia. Esses três sintomas compõem o quadro clínico clássico descrito na literatura.

Conclusão: Corretos os itens I e III, portanto o gabarito é a letra C.

Gabarito: letra C