Questão de Medicina — Oncologia — IBFC 2023

Síndromes de Câncer Hereditário: identificando o padrão familiar

Gabarito: letra E (TP53). A família descrita — sarcoma no pai aos 45 anos, câncer de mama na irmã aos 38 anos e câncer de cólon no avô paterno aos 52 anos — apresenta um espectro de tumores que é a marca registrada da Síndrome de Li-Fraumeni, causada por mutações no gene supressor tumoral TP53. O que decide a questão é o padrão: sarcomas, câncer de mama precoce e tumores colorretais em idades jovens, em múltiplos membros da mesma família, apontam para o TP53, e não para os demais genes listados.

A Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é uma condição hereditária autossômica dominante, de alta penetrância, que predispõe a um espectro amplo de neoplasias em idades precoces. O gene TP53 codifica a proteína p53, conhecida como "guardiã do genoma", responsável por controlar o ciclo celular, reparar danos ao DNA e induzir apoptose em células danificadas. Quando há mutação germinativa nesse gene, a vigilância anticâncer fica comprometida, e o portador acumula um risco muito elevado de desenvolver múltiplos tumores primários ao longo da vida.

Os tumores "clássicos" da SLF incluem: sarcomas (ósseos e de partes moles), câncer de mama (frequentemente antes dos 40 anos), tumores do sistema nervoso central, carcinoma adrenocortical e leucemias. Além desses, há um espectro ampliado que inclui câncer de cólon, pâncreas, estômago e melanoma, entre outros. O critério clínico de Chompret é usado para indicar o teste genético e inclui, por exemplo, sarcoma antes dos 45 anos com pelo menos um familiar de primeiro ou segundo grau com tumor do espectro da síndrome antes dos 56 anos — exatamente o cenário da paciente: o pai com sarcoma aos 45 anos e a irmã com câncer de mama aos 38 anos.

Na prática clínica, o reconhecimento da SLF é crucial porque as medidas de vigilância são intensivas e específicas: rastreamento de mama com ressonância magnética anual a partir de idade jovem, vigilância para tumores adrenais e do SNC, e orientação sobre evitar radiação ionizante, que pode induzir novos tumores nesses pacientes. O aconselhamento genético é fundamental para discutir riscos, benefícios e limitações do teste, além das implicações para familiares.

A pegadinha desta questão está em não confundir a SLF com outras síndromes hereditárias que também cursam com câncer de mama e cólon. A banca explora exatamente essa sobreposição de fenótipos: enquanto BRCA1/BRCA2 são os genes mais conhecidos para câncer de mama/ovário hereditário, e MLH1 para a Síndrome de Lynch (câncer colorretal e endometrial), é a presença do sarcoma no pai que direciona o diagnóstico para o TP53. O sarcoma é um tumor raro na população geral e, quando aparece em idade jovem em uma família com outros tumores do espectro, é um forte indicador de SLF. Guarde este critério: a combinação de sarcoma + câncer de mama precoce + câncer de cólon em uma mesma família é o padrão que separa o TP53 dos demais genes.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O gene APC está associado à Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), caracterizada por centenas de pólipos adenomatosos no cólon desde a adolescência, com risco quase inevitável de câncer colorretal antes dos 40 anos. A PAF também cursa com manifestações extracolônicas, como tumores desmoides, osteomas e hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina. No caso descrito, não há menção a polipose, e o espectro de tumores (sarcoma, mama, cólon) não é o da PAF, que é predominantemente colorretal.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O BRCA1 está fortemente associado ao câncer de mama e ovário hereditários, com risco de mama de até 65-70% e de ovário de até 40%. Embora o câncer de mama da irmã aos 38 anos seja compatível, o sarcoma no pai e o câncer de cólon no avô não fazem parte do espectro clássico do BRCA1. O BRCA1 pode aumentar discretamente o risco de câncer de cólon, mas não é o padrão dominante da família descrita. A presença de sarcoma é o dado que afasta o BRCA1 como primeira hipótese.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O BRCA2, assim como o BRCA1, predispõe a câncer de mama (inclusive em homens) e ovário, além de aumentar o risco de câncer de pâncreas, próstata e melanoma. O câncer de mama precoce da irmã se encaixaria, mas novamente o sarcoma e o câncer de cólon em idade relativamente jovem não são o espectro típico do BRCA2. A combinação de tumores apresentada é muito mais sugestiva de SLF do que de síndrome BRCA.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O MLH1 é um dos genes da Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário sem polipose), que predispõe principalmente a câncer colorretal e endometrial, além de ovário, estômago, intestino delgado e trato urinário. O câncer de cólon do avô aos 52 anos seria compatível, mas o sarcoma no pai e o câncer de mama precoce na irmã não fazem parte do espectro clássico da Síndrome de Lynch. O MLH1 não explica o quadro familiar completo.

Alternativa E — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O TP53 é o gene responsável pela Síndrome de Li-Fraumeni, cujo espectro inclui sarcomas, câncer de mama precoce, tumores do SNC, carcinoma adrenocortical e, no espectro ampliado, câncer de cólon. A família descrita — pai com sarcoma aos 45 anos, irmã com câncer de mama aos 38 anos e avô paterno com câncer de cólon aos 52 anos — preenche os critérios clínicos para a síndrome. O sarcoma em idade jovem é o achado-chave que diferencia o TP53 dos demais genes, pois é um tumor raro e altamente característico da SLF.

Gabarito: letra E (TP53).