Questão de Medicina — Genética Médica — IBFC 2023

Síndrome de Smith-Magenis: deleção 17p11.2

Gabarito: letra D. A criança apresenta quadro clássico de síndrome de Smith-Magenis, confirmado pela deleção no braço curto do cromossomo 17, região p11.2 — alteração genética característica dessa síndrome. O diagnóstico é feito por microarray (CMA), pois o cariótipo convencional é normal em deleções submicroscópicas.

A síndrome de Smith-Magenis (SMS) é uma doença genética rara, causada na maioria dos casos por uma deleção intersticial no cromossomo 17p11.2, que inclui o gene RAI1. A deleção é geralmente de novo (não herdada) e submicroscópica, ou seja, não visível ao cariótipo padrão — por isso o enunciado destaca que o cariótipo foi normal e o diagnóstico só foi possível com a análise por microarray (CMA), que detecta alterações de número de cópias (CNVs) em todo o genoma.

O quadro clínico é bastante peculiar e ajuda a diferenciar de outras síndromes. Na fase de lactente, predominam hipotonia, hiporreflexia, letargia, dificuldade de alimentação, atraso do crescimento e necessidade de ser acordado para mamar — sintomas inespecíficos que podem lembrar outras condições. Com o tempo, surgem as características faciais grosseiras (face larga, fronte proeminente, ponte nasal achatada, lábio superior fino), atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, distúrbios do sono (sonolência diurna e despertares noturnos), obesidade abdominal e, sobretudo, as anormalidades comportamentais: comportamento autolesivo (bater a cabeça, morder as mãos), estereotipias (como o 'auto-abraço' — apertar os braços ao redor do tronco quando feliz), explosões de raiva e hiperatividade. A combinação de hipotonia neonatal + características faciais grosseiras + distúrbio do sono + obesidade + comportamento autolesivo é altamente sugestiva de SMS.

A banca explora a confusão com outras síndromes que também cursam com hipotonia e atraso do desenvolvimento, mas que têm causas genéticas distintas. A tabela abaixo resume as principais diferenças:

A pegadinha central é a semelhança inicial com a síndrome de Prader-Willi (hipotonia neonatal, dificuldade de alimentação, obesidade posterior), mas a deleção em 17p11.2 e o comportamento autolesivo com distúrbio do sono fecham o diagnóstico de Smith-Magenis. Além disso, a banca pode tentar confundir com a síndrome de Angelman, que também tem hipotonia e atraso, mas cursa com riso imotivado e convulsões, e não com obesidade.

Guarde o mapa genético: cada síndrome tem uma alteração cromossômica específica — 17p11.2 (Smith-Magenis), 15q11-q13 (Prader-Willi e Angelman, dependendo da origem parental), 7q11.23 (Williams), 11q (Jacobsen), 5p (Cri-du-chat). É esse mapa que separa as alternativas.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é causada por mutação no gene DHCR7, que compromete a síntese de colesterol, e não por deleção cromossômica. O quadro inclui hipotonia, atraso do desenvolvimento e face peculiar, mas não cursa com deleção 17p11.2 nem com o padrão comportamental de auto-abraço e distúrbio do sono descrito. A banca incluiu essa opção por ser outra síndrome com hipotonia e dismorfias, mas a etiologia é completamente diferente.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A síndrome de Williams é causada por deleção no cromossomo 7q11.23, que inclui o gene da elastina. O quadro típico é face de 'elfo', cardiopatia (estenose aórtica supravalvar), hipercalcemia na infância e personalidade extremamente sociável e falante. Não há deleção 17p11.2, e o comportamento autolesivo e a obesidade abdominal não fazem parte do quadro. A confusão com Smith-Magenis pode ocorrer pela face grosseira, mas a etiologia e os demais achados são distintos.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A síndrome de Prader-Willi é causada por deleção 15q11-q13 de origem paterna ou dissomia uniparental materna. O quadro neonatal é de hipotonia grave, dificuldade de alimentação e letargia — muito semelhante ao início da SMS. Porém, na Prader-Willi não há deleção 17p11.2, e o comportamento é marcado por hiperfagia e busca obsessiva por comida, sem o padrão de auto-abraço e distúrbio do sono da SMS. A banca usa essa semelhança inicial como principal distrator.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A síndrome de Smith-Magenis é causada pela deleção no braço curto do cromossomo 17, região p11.2, que inclui o gene RAI1. O quadro clínico descrito — hipotonia neonatal, letargia, dificuldade de alimentação, atraso do crescimento, face grosseira, atraso do desenvolvimento, comprometimento cognitivo, distúrbios do sono, obesidade abdominal e anormalidades comportamentais (incluindo o auto-abraço) — é o protótipo da SMS. O cariótipo normal com deleção detectada apenas por microarray é exatamente o cenário esperado, pois a deleção é submicroscópica.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A síndrome de Angelman é causada por deleção 15q11-q13 de origem materna ou dissomia uniparental paterna. O quadro inclui hipotonia, atraso do desenvolvimento e comprometimento cognitivo, mas é marcado por riso imotivado, microcefalia, convulsões, ataxia e ausência de fala. Não há deleção 17p11.2, e a obesidade abdominal e o comportamento autolesivo não são características. A confusão com SMS pode ocorrer pela hipotonia inicial, mas o padrão clínico e genético é distinto.

Gabarito: letra D — síndrome de Smith-Magenis.