Questão de Medicina — Neurologia — IBFC 2023

Gliomas de vias ópticas: genética molecular

Gabarito: letra B. A alteração genética mais comum em gliomas de vias ópticas esporádicos é a mutação no gene BRAF, que ativa constitutivamente a via MAPK/ERK, promovendo proliferação celular descontrolada. Essa é uma distinção crucial em relação aos gliomas associados à neurofibromatose tipo 1 (NF1), que cursam com mutação no gene NF1 (cromossomo 17) e perda da neurofibromina.

Os gliomas de vias ópticas (GVO) são tumores gliais que acometem o nervo óptico, o quiasma e as vias ópticas posteriores, sendo mais frequentes em crianças. Eles podem ocorrer de forma esporádica ou associados à NF1, e essa distinção é fundamental para o manejo clínico e para o entendimento da biologia tumoral. Nos casos esporádicos, a alteração molecular mais característica é a mutação pontual no gene BRAF, especificamente a BRAF V600E, que leva à ativação constitutiva da via de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK). Essa via é um dos principais reguladores da proliferação, diferenciação e sobrevivência celular; quando ativada de forma aberrante, promove o crescimento tumoral. Em contraste, nos GVO associados à NF1, a alteração é a perda de função do gene NF1, que codifica a neurofibromina, uma proteína que atua como supressora tumoral ao inibir a via RAS. A neurofibromina regula o crescimento dos tecidos e a formação tumoral, o que explica a ocorrência de neurofibromas e gliomas na NF1. Essa diferença molecular tem implicações terapêuticas: enquanto os tumores com mutação BRAF podem ser alvo de inibidores específicos (como vem sendo estudado), os gliomas da NF1 dependem de outras estratégias, como a vigilância e a quimioterapia convencional em casos sintomáticos.

A distinção entre GVO esporádico e associado à NF1 é um dos pontos mais cobrados em neurologia e oncologia pediátrica. O gene NF1 está localizado no cromossomo 17 e codifica a neurofibromina, uma proteína supressora tumoral que regula negativamente a via RAS. Quando há mutação, há perda da função supressora, predispondo à formação de tumores, incluindo gliomas de vias ópticas. Já nos tumores esporádicos, a via MAPK é ativada de forma autônoma pela mutação no BRAF, sem necessidade de perda da neurofibromina. Essa diferença é essencial: a presença de mutação BRAF em um GVO sugere fortemente tumor esporádico, enquanto a associação com NF1 é indicada por critérios clínicos e pela presença de mutação no gene NF1.

Na prática clínica, o diagnóstico de GVO esporádico é feito por imagem (ressonância magnética) e, quando possível, por biópsia com análise molecular. A identificação da mutação BRAF V600E tem ganhado relevância terapêutica, pois permite o uso de inibidores de BRAF em casos selecionados, embora ainda em contexto de pesquisa para gliomas pediátricos. Já nos pacientes com NF1, o rastreamento oftalmológico é recomendado até os 8 anos, pois o risco de gliomas do nervo óptico é maior nesse período, e muitos tumores podem ser seguidos de forma conservadora, com quimioterapia apenas em caso de alterações visuais.

A pegadinha clássica dessa questão é associar glioma de via óptica diretamente à NF1, esquecendo que a forma esporádica é mais comum e tem perfil molecular distinto. O candidato que lembra apenas da associação com NF1 tende a marcar a alternativa A, mas a banca pergunta especificamente sobre os casos esporádicos, onde o BRAF é o protagonista. Guarde essa fronteira: esporádico → BRAF; sindrômico (NF1) → NF1. É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O gene NF1 está associado aos gliomas de vias ópticas que ocorrem no contexto da neurofibromatose tipo 1, uma doença autossômica dominante. No entanto, a questão pede especificamente os gliomas esporádicos, nos quais a alteração mais comum não é no NF1, mas no BRAF. A confusão aqui é clássica: o candidato lembra da forte associação entre NF1 e glioma óptico e marca esta alternativa, ignorando o termo "esporádico" do enunciado. O gene NF1 codifica a neurofibromina, que regula o crescimento dos tecidos e a formação tumoral, explicando a ocorrência de gliomas na NF1, mas isso não se aplica aos casos esporádicos.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A mutação no gene BRAF, especialmente a BRAF V600E, é a alteração genética mais comum em gliomas de vias ópticas esporádicos. Essa mutação ativa constitutivamente a via MAPK/ERK, promovendo proliferação celular descontrolada. É um marcador molecular importante que distingue os tumores esporádicos dos associados à NF1 e tem implicações terapêuticas, pois pode ser alvo de inibidores específicos. A banca explora exatamente o conhecimento dessa distinção molecular.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O gene BRCA1 está associado à predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário, não tendo relação com gliomas de vias ópticas. A banca inclui essa alternativa como distrator para testar se o candidato conhece as associações gênicas clássicas. Não há evidência de que mutações em BRCA1 sejam a alteração mais comum em GVO esporádicos.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O gene CDKN2A é um gene supressor de tumor que codifica proteínas envolvidas no controle do ciclo celular (p16INK4a e p14ARF). Embora alterações em CDKN2A possam ocorrer em diversos tumores, incluindo alguns gliomas, não é a alteração mais comum em gliomas de vias ópticas esporádicos. A banca usa esse distrator para testar o conhecimento de genes supressores tumorais, mas a resposta correta é o BRAF.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O gene RET está associado à neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) e ao carcinoma medular de tireoide, não tendo relação com gliomas de vias ópticas. A banca inclui essa alternativa como distrator, testando se o candidato conhece as associações gênicas clássicas. Não há evidência de que mutações em RET sejam a alteração mais comum em GVO esporádicos.

Gabarito: letra B