Questão de Medicina — Cirurgia Geral — IBFC 2023

Oncologia: Marcadores Moleculares e Prognóstico em Metástases Cerebrais de Câncer de Pulmão

Gabarito: letra C. O gene EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) está associado a melhor prognóstico em pacientes com metástase cerebral de câncer de pulmão, pois sua mutação permite o uso de terapia-alvo (inibidores de tirosina quinase) que melhora significativamente a sobrevida. Os demais genes listados (IDH1, CDKN2A, HER-2, SHH) não são marcadores prognósticos favoráveis nesse contexto específico.

A imunoterapia e as terapias-alvo revolucionaram o tratamento do câncer de pulmão metastático, incluindo as metástases cerebrais. A investigação molecular do tumor permite identificar mutações específicas que podem ser alvo de drogas que melhoram a sobrevida. No câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), a presença de mutações ativadoras no gene EGFR é um dos principais biomarcadores preditivos e prognósticos. Pacientes com essas mutações respondem bem aos inibidores de tirosina quinase (como erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe), que atravessam a barreira hematoencefálica e são eficazes também em metástases cerebrais, melhorando a sobrevida global e livre de progressão.

O contexto oncológico atual enfatiza que o prognóstico de pacientes com metástases cerebrais tornou-se cada vez mais individualizado, graças às terapias-alvo e à identificação de mutações genéticas específicas. No câncer de pulmão, o estadiamento TNM é o fator prognóstico mais importante, mas as alterações moleculares passíveis de tratamento-alvo, como a translocação do gene ALK e as mutações do EGFR, conferem melhor prognóstico quando há terapia específica disponível. Por exemplo, pacientes com câncer de pulmão metastático e translocação de ALK tratados com terapia-alvo atingiram sobrevida livre de progressão mediana de 35 meses, em contraste com a sobrevida mediana de 3 meses em pacientes sem alterações moleculares tratáveis.

A distinção crucial é entre genes que são alvos terapêuticos com impacto prognóstico positivo (EGFR, ALK) e genes que são marcadores de pior prognóstico ou que não têm relevância nesse contexto. O gene IDH1, por exemplo, é um marcador prognóstico favorável em gliomas, especialmente em glioblastoma, mas não em câncer de pulmão metastático para o cérebro. O CDKN2A é um gene supressor tumoral frequentemente deletado em vários tumores, associado a pior prognóstico. O HER-2 é um marcador importante no câncer de mama e gástrico, mas não é um alvo terapêutico estabelecido no câncer de pulmão. O SHH (Sonic Hedgehog) é um gene da via de sinalização hedgehog, relevante em meduloblastoma, mas não em metástases de câncer de pulmão.

A pegadinha desta questão está em associar genes que são marcadores prognósticos em outros tumores cerebrais (como IDH1 em gliomas) ou em outros cânceres (HER-2 em mama) ao contexto específico de metástase cerebral de câncer de pulmão. O candidato que conhece a importância do IDH1 em gliomas pode ser tentado a marcá-lo, mas a questão pede especificamente o gene associado a melhor prognóstico em metástase cerebral de câncer de pulmão, que é o EGFR.

Alternativa A — ❌ Incorreta

O gene IDH1 (isocitrato desidrogenase 1) é um marcador prognóstico favorável em gliomas, especialmente em glioblastoma e astrocitomas, onde a mutação está associada a melhor sobrevida. No entanto, não é um marcador relevante para metástase cerebral de câncer de pulmão. A banca explora a confusão entre tumores cerebrais primários e metastáticos: o IDH1 é um marcador de tumor primário do SNC, não de metástase de câncer de pulmão.

Alternativa B — ❌ Incorreta

O gene CDKN2A é um gene supressor tumoral que codifica as proteínas p16 e p14ARF. Sua deleção ou inativação está associada a pior prognóstico em vários tumores, incluindo gliomas e melanoma. No contexto de câncer de pulmão, a perda de CDKN2A não é um marcador de melhor prognóstico, mas sim de agressividade tumoral. Portanto, está incorreta.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O gene EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) é um proto-oncogene que, quando mutado, confere sensibilidade aos inibidores de tirosina quinase (ITQs), como erlotinibe, gefitinibe e osimertinibe. Essas drogas são eficazes no tratamento de CPNPC metastático, incluindo metástases cerebrais, e estão associadas a melhor prognóstico e aumento significativo da sobrevida. A presença da mutação de EGFR é um biomarcador preditivo e prognóstico estabelecido no câncer de pulmão, sendo o único gene da lista com essa relevância específica.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O gene HER-2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) é um marcador prognóstico e alvo terapêutico importante no câncer de mama e no câncer gástrico, onde sua amplificação está associada a pior prognóstico, mas permite o uso de trastuzumabe. No câncer de pulmão, a amplificação de HER-2 é rara e não é um marcador prognóstico favorável estabelecido, nem um alvo terapêutico de primeira linha. Portanto, está incorreta.

Alternativa E — ❌ Incorreta

O gene SHH (Sonic Hedgehog) é um componente da via de sinalização hedgehog, que está envolvida no desenvolvimento embrionário e na tumorigênese de meduloblastoma e outros tumores do SNC. Não é um marcador prognóstico relevante em metástase cerebral de câncer de pulmão. A via hedgehog é alvo de terapias em meduloblastoma, mas não no câncer de pulmão metastático. Portanto, está incorreta.

Essa tabela ajuda a fixar a associação gene-tumor-prognóstico, que é o que a banca cobra.

Gabarito: letra C