Questão de Medicina — Oncologia — IBFC 2023

Câncer de Ovário Avançado: Tratamento Adjuvante e Terapia de Manutenção

Gabarito: letra D. Para o carcinoma seroso de ovário de alto grau em estágio avançado (EC IIIC) com citorredução subótima, o tratamento adjuvante padrão é a quimioterapia sistêmica com Carboplatina e Paclitaxel por 6 ciclos, e o Bevacizumabe pode ser associado à quimioterapia, iniciando-o concomitantemente. A alternativa C está incorreta porque o Olaparibe (inibidor de PARP) não é iniciado concomitantemente à quimioterapia, mas sim como terapia de manutenção após a conclusão da quimioterapia, especialmente em pacientes com mutação BRCA ou deficiência de recombinação homóloga — e a paciente do caso não apresenta essas mutações. O câncer de ovário epitelial é a neoplasia maligna ginecológica mais letal, e cerca de dois terços dos casos são diagnosticados em estágio avançado, como no caso da paciente V.N.T., que apresenta doença EC IIIC com implantes peritoneais e ascite. O tratamento padrão para doença avançada envolve cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia adjuvante. A qualidade da citorredução é um dos fatores prognósticos mais importantes: a citorredução ótima (doença residual < 1 cm) ou completa (sem doença residual visível) está associada a melhores desfechos. No caso, a citorredução foi subótima, o que significa que restaram lesões residuais > 1 cm, um fator de pior prognóstico. A quimioterapia adjuvante de primeira linha para câncer de ovário avançado é baseada na combinação de Carboplatina (platina) e Paclitaxel (taxano), administrada por 6 ciclos. Essa combinação é o padrão-ouro, independentemente do status mutacional. O Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal anti-VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), pode ser adicionado à quimioterapia, iniciando-se concomitantemente, e depois mantido como terapia de manutenção. Os dados do estudo GOG 218 mostraram que o bevacizumabe confere vantagem em sobrevida livre de progressão, embora não tenha demonstrado benefício em sobrevida global no ensaio norte-americano. Os inibidores de PARP (como Olaparibe, Niraparibe) são utilizados como terapia de manutenção após a resposta à quimioterapia de primeira linha, e não concomitantemente a ela. O benefício é mais pronunciado em pacientes com mutação BRCA (germinativa ou somática) ou com evidências de deficiência de recombinação homóloga (DRH). No caso apresentado, o sequenciamento amplo não revelou mutações patológicas de BRCA ou de outras enzimas de reparo de DNA, o que indica ausência de DRH. Portanto, a paciente não é candidata preferencial ao uso de Olaparibe, e mesmo que fosse, ele não seria iniciado concomitantemente à quimioterapia, mas sim após sua conclusão, como manutenção. A quimioterapia intraperitoneal (QIP) é uma opção para pacientes com citorredução ótima, e não subótima. A lógica da QIP é expor as lesões residuais de pequeno volume a altas concentrações de quimioterápicos diretamente na cavidade peritoneal. No caso de citorredução subótima, com doença residual > 1 cm, a QIP não é a conduta indicada, pois a penetração dos fármacos é limitada em lesões maiores. A linfadenectomia sistemática não é rotineiramente realizada em todos os casos de estágio avançado; ela é mais comumente realizada como parte do estadiamento cirúrgico, mas a linfadenectomia pélvica e para-aórtica sistemática em doença avançada é controversa, e a tendência é realizá-la apenas quando há linfonodos suspeitos ou aumentados. A distinção crucial entre as alternativas C e D está no momento de início e na indicação dos agentes biológicos: o Bevacizumabe é iniciado concomitantemente à quimioterapia, enquanto o Olaparibe é uma terapia de manutenção pós-quimioterapia. Além disso, a paciente do caso, sem mutação BRCA ou DRH, não teria indicação preferencial de Olaparibe, mas poderia se beneficiar do Bevacizumabe, que é uma opção independente do status mutacional. Essa é a fronteira que separa as alternativas: o momento de início (concomitante vs. manutenção) e a indicação baseada no perfil molecular.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A linfadenectomia não é rotineiramente realizada em todos os pacientes com estágios III e IV. Embora a linfadenectomia pélvica e para-aórtica seja parte do estadiamento cirúrgico do câncer de ovário, sua realização sistemática em doença avançada é controversa. Estudos como o LION (Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms) demonstraram que a linfadenectomia sistemática em pacientes com citorredução ótima e linfonodos clinicamente negativos não traz benefício em sobrevida, mas aumenta a morbidade. A linfadenectomia é indicada quando há linfonodos suspeitos ao exame de imagem ou ao achado intraoperatório, ou como parte do estadiamento em doença aparentemente inicial. A alternativa generaliza a indicação, o que a torna incorreta.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A quimioterapia intraperitoneal (QIP) é indicada para pacientes com citorredução ótima (doença residual < 1 cm), e não subótima. A paciente do caso teve citorredução subótima, com doença residual > 1 cm, o que contraindica a QIP. A justificativa é que a QIP atua por difusão passiva, e a penetração do fármaco é limitada a poucos milímetros da superfície peritoneal; portanto, lesões residuais maiores não seriam adequadamente expostas ao quimioterápico. Além disso, a QIP é uma modalidade complexa, que requer centros com expertise, mas a indicação principal é a doença residual mínima. A alternativa erra ao indicar QIP para citorredução subótima.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O erro está em afirmar que o Olaparibe pode ser associado à quimioterapia, iniciando-o concomitantemente. O Olaparibe é um inibidor de PARP utilizado como terapia de manutenção após a conclusão da quimioterapia de primeira linha, e não de forma concomitante. Além disso, a paciente do caso não apresenta mutação BRCA nem evidências de deficiência de recombinação homóloga (DRH), o que reduz a indicação preferencial do Olaparibe. Embora o niraparibe tenha mostrado benefício em pacientes sem mBRCA ou DRH, o benefício é menor, e a recomendação forte é para pacientes com mBRCA ou DRH. A alternativa C mistura o momento de início (concomitante vs. manutenção) e a indicação molecular, tornando-a incorreta.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A alternativa D está correta ao indicar o tratamento adjuvante com Carboplatina e Paclitaxel por 6 ciclos, que é o esquema padrão para câncer de ovário avançado. Além disso, o Bevacizumabe pode ser associado à quimioterapia, iniciando-o concomitantemente. O Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal anti-VEGF que, quando adicionado à quimioterapia de primeira linha e mantido como manutenção, confere vantagem em sobrevida livre de progressão, conforme demonstrado no estudo GOG 218. A indicação do Bevacizumabe não depende do status mutacional, sendo uma opção válida para a paciente do caso, que não apresenta mutação BRCA ou DRH. A alternativa D espelha corretamente a conduta recomendada pelas diretrizes.

Gabarito: letra D