Questão de Medicina — Endocrinologia — INSTITUTO AOCP 2023

Fisiopatologia do Diabetes Mellitus tipo 2

Gabarito: letra C. No DM2, a hiperglicemia crônica leva a um aumento da reabsorção renal de glicose, mediado pela superexpressão dos cotransportadores SGLT2 nos túbulos proximais — mecanismo que agrava a hiperglicemia e é alvo terapêutico dos inibidores de SGLT2. As demais alternativas invertem ou negam os achados fisiopatológicos clássicos da doença.

O Diabetes Mellitus tipo 2 é uma doença metabólica complexa, caracterizada por dois defeitos centrais: a resistência periférica à ação da insulina (nos músculos, fígado e tecido adiposo) e a disfunção progressiva das células beta pancreáticas, que não conseguem compensar essa resistência com secreção aumentada de insulina. Essa combinação resulta em hiperglicemia crônica, que por sua vez desencadeia uma série de alterações adaptativas e mal-adaptativas em diversos órgãos.

Um desses órgãos é o rim. Em condições normais, a glicose filtrada no glomérulo é quase totalmente reabsorvida nos túbulos proximais, principalmente pelo cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), responsável por cerca de 90% da reabsorção, e pelo SGLT1, que reabsorve o restante. No DM2, há um aumento da expressão e da atividade do SGLT2, o que eleva o limiar renal de reabsorção de glicose. Isso significa que o rim passa a reabsorver mais glicose do que o normal, contribuindo para a manutenção da hiperglicemia. Esse é exatamente o mecanismo que os inibidores de SGLT2 (como dapagliflozina e empagliflozina) exploram: ao bloquear esse cotransportador, promovem glicosúria e reduzem a glicemia.

A fisiopatologia do DM2 também envolve alterações nos hormônios incretínicos, como o GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1). O GLP-1 é secretado pelas células L do intestino em resposta à ingestão de alimentos e tem múltiplas ações: estimula a secreção de insulina pelas células beta, inibe a secreção de glucagon pelas células alfa, retarda o esvaziamento gástrico e promove saciedade. No DM2, há uma redução da ação do GLP-1, o que leva a um aumento (e não redução) do estímulo para a secreção de glucagon pelas células alfa. Isso contribui para a hiperglicemia, pois o glucagon estimula a produção hepática de glicose.

Além disso, a resistência à insulina no fígado resulta em aumento da gliconeogênese (produção de glicose a partir de substratos não-carboidratos, como aminoácidos e glicerol) e da glicogenólise (quebra do glicogênio em glicose). No tecido adiposo, a resistência à insulina leva a um aumento da lipólise, com liberação de ácidos graxos livres na circulação, o que contribui para a dislipidemia e para a lipotoxicidade. Portanto, as alternativas que falam em diminuição desses processos estão incorretas.

A sensibilidade insulínica periférica está diminuída tanto nos tecidos periféricos (músculo e tecido adiposo) quanto no fígado. Não há um aumento da sensibilidade hepática; pelo contrário, o fígado também se torna resistente à insulina, o que leva à produção hepática excessiva de glicose. A alternativa E, que afirma que a sensibilidade hepática está aumentada, está duplamente errada: a sensibilidade periférica está diminuída (correto), mas a hepática também está diminuída, não aumentada.

Em resumo, a fisiopatologia do DM2 envolve: resistência à insulina (periférica e hepática), disfunção das células beta, aumento da produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise), aumento da lipólise, redução da ação do GLP-1 (com consequente aumento do glucagon) e aumento da reabsorção renal de glicose. A alternativa C é a única que descreve corretamente um desses mecanismos.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que há redução da ação do GLP-1, o que reduz o estímulo da célula alfa em secretar glucagon. O erro está na segunda parte: a redução da ação do GLP-1 leva a um aumento (e não redução) da secreção de glucagon pelas células alfa. O GLP-1 tem ação inibitória sobre a secreção de glucagon; quando sua ação está reduzida, essa inibição diminui, resultando em hiperglucagonemia, que contribui para a hiperglicemia.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que há diminuição de glicogenólise e lipólise. Na verdade, no DM2 há aumento tanto da glicogenólise (quebra de glicogênio hepático em glicose) quanto da lipólise (quebra de triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol). Isso ocorre devido à resistência à insulina e ao aumento dos hormônios contrarreguladores (glucagon, cortisol, catecolaminas), que estimulam esses processos catabólicos.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A reabsorção renal de glicose está aumentada no DM2. Isso ocorre porque a hiperglicemia crônica induz um aumento na expressão e na atividade do cotransportador SGLT2 nos túbulos proximais renais, elevando o limiar de reabsorção de glicose. Esse mecanismo contribui para a manutenção da hiperglicemia e é o alvo terapêutico dos inibidores de SGLT2, que bloqueiam essa reabsorção e promovem glicosúria.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que há diminuição da gliconeogênese. Na verdade, no DM2 há aumento da gliconeogênese hepática, ou seja, o fígado produz mais glicose a partir de substratos não-carboidratos (aminoácidos, glicerol, lactato). Isso ocorre devido à resistência à insulina no fígado e ao aumento do glucagon, que estimula as enzimas-chave da gliconeogênese.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que a sensibilidade insulínica periférica está diminuída e a hepática está aumentada. A primeira parte está correta (a sensibilidade periférica está diminuída), mas a segunda está errada: a sensibilidade hepática à insulina também está diminuída no DM2. A resistência hepática à insulina leva ao aumento da produção hepática de glicose, contribuindo para a hiperglicemia de jejum.

Gabarito: letra C