Questão de Medicina — Endocrinologia — INSTITUTO AOCP 2023

Antidiabéticos orais: mecanismos de ação e alvos terapêuticos

Gabarito: letra D. A questão pede, respectivamente, uma classe que não aja diretamente sobre o pâncreas e outra que aja sobre células beta e alfa-pancreáticas. A biguanida (metformina) atua como sensibilizador de insulina, sem ação pancreática direta; a gliptina (inibidor da DPP-4) amplifica a incretina, estimulando a secreção de insulina pelas células beta e inibindo o glucagon pelas células alfa. Essa é a combinação que atende exatamente às duas exigências.

A metformina, representante das biguanidas, é o fármaco de primeira escolha no tratamento do diabetes tipo 2. Seu mecanismo de ação é sensibilizar os tecidos periféricos à insulina, reduzindo a resistência insulínica e diminuindo a produção hepática de glicose. Ela não estimula diretamente o pâncreas a secretar insulina — por isso, isoladamente, não causa hipoglicemia. Já as gliptinas (inibidores da DPP-4) atuam no eixo das incretinas: ao inibir a enzima que degrada o GLP-1, aumentam a concentração desse hormônio, que por sua vez estimula a secreção de insulina pelas células beta (efeito glicose-dependente) e inibe a secreção de glucagon pelas células alfa. É exatamente essa dupla ação — beta e alfa — que a questão descreve.

Para fixar o mecanismo de cada classe, observe a tabela comparativa:

A pegadinha central está em reconhecer que tanto a gliptina quanto o análogo de GLP-1 atuam nas células beta e alfa, mas a questão pede uma classe que não aja no pâncreas — e a gliptina, embora amplifique a incretina, tem seu efeito final sobre as células pancreáticas. A combinação correta exige que o primeiro fármaco seja de ação extra-pancreática (biguanida, gliflozina ou tiazolidinediona) e o segundo, de ação dupla beta/alfa (gliptina ou análogo de GLP-1).

Guarde essa distinção: sensibilizadores (biguanida, tiazolidinediona) e glicosúricos (gliflozina) não agem no pâncreas; secretagogos (sulfonilureia, glinida) agem só nas células beta; incretinas (gliptina, análogo de GLP-1) agem nas células beta e alfa. É nessa fronteira que as alternativas se separam.

Alternativa A — ❌ Incorreta

A insulina é um hormônio que age em receptores de membrana em todo o corpo, mas não é uma classe de antidiabético oral e, no contexto da questão, não se encaixa como "não age diretamente sobre o pâncreas" — ela substitui a ação pancreática, não a modula. A biguanida, por sua vez, é um sensibilizador sem ação pancreática direta, mas a combinação não atende à segunda exigência (ação em beta e alfa). A insulina não é a resposta para nenhuma das duas lacunas.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A gliptina (iDPP-4) age nas células beta e alfa, mas o análogo de GLP-1 também age nessas células — ambas têm ação pancreática. A questão pede, respectivamente, uma classe sem ação pancreática e outra com ação em beta e alfa. Como a gliptina tem ação pancreática, ela não pode ocupar a primeira posição. A ordem está invertida em relação ao que se pede.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A gliflozina (iSGLT2) é um inibidor do cotransportador sódio-glicose 2, que aumenta a excreção urinária de glicose — não age no pâncreas, o que atende à primeira exigência. Porém, a glinida (repaglinida, nateglinida) é um secretagogo de insulina que age apenas nas células beta, fechando canais de potássio sensíveis a ATP. Ela não atua nas células alfa, portanto não atende à segunda exigência. A glinida é frequentemente confundida com a gliptina por similaridade fonética, mas são classes distintas.

Alternativa D — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A biguanida (metformina) é um sensibilizador de insulina que não age diretamente sobre o pâncreas — reduz a resistência periférica e a produção hepática de glicose. A gliptina (iDPP-4) inibe a enzima que degrada o GLP-1, aumentando a secreção de insulina pelas células beta e inibindo o glucagon pelas células alfa. Essa é a combinação que atende, respectivamente, às duas exigências do enunciado.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A tiazolidinediona (pioglitazona) é um sensibilizador de insulina que não age no pâncreas, o que atende à primeira exigência. Porém, a sulfonilureia (glibenclamida, gliclazida) é um secretagogo que age apenas nas células beta, estimulando a secreção de insulina. Ela não atua nas células alfa, portanto não atende à segunda exigência. A sulfonilureia é uma classe antiga e eficaz, mas seu mecanismo é restrito às células beta.

Gabarito: letra D — biguanida (sem ação pancreática) e gliptina (ação em células beta e alfa).