Questão de Medicina — Oncologia — INSTITUTO AOCP 2023

Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM 2) e a mutação do gene RET

Gabarito: letra B. A Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM 2) é uma síndrome hereditária de predisposição ao câncer, transmitida de forma autossômica dominante, causada por mutações no proto-oncogene RET. As manifestações mais comuns e características são o carcinoma medular de tireoide (CMT), o feocromocitoma e a hiperplasia da paratireoide (esta última presente na NEM 2A). A alternativa B descreve exatamente essa tríade clássica.

A NEM 2 é uma síndrome genética rara que predispõe a tumores em glândulas endócrinas. O gene RET codifica um receptor de tirosina quinase, e suas mutações germinativas (presentes em todas as células do corpo) são a causa da doença. Existem dois subtipos principais: a NEM 2A e a NEM 2B. A NEM 2A é caracterizada pela tríade: carcinoma medular de tireoide (presente em praticamente 100% dos casos), feocromocitoma (em cerca de 50%) e hiperparatireoidismo/hiperplasia de paratireoide (em 20-30%). A NEM 2B, por sua vez, apresenta carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma, mas não hiperplasia de paratireoide; em vez disso, cursa com neuromas de mucosa, ganglioneuromas intestinais e hábito marfanoide. O carcinoma medular de tireoide origina-se das células C (parafoliculares) produtoras de calcitonina, e o diagnóstico é confirmado por níveis séricos elevados de calcitonina. A pesquisa de mutações do gene RET é fundamental, pois, se presente, todos os parentes de primeiro grau devem ser rastreados.

A importância clínica dessa distinção é enorme: o carcinoma medular de tireoide na NEM 2 é agressivo e multifocal, e a tireoidectomia profilática precoce, guiada pelo teste genético, é a conduta que salva vidas. O feocromocitoma, se não diagnosticado antes da cirurgia de tireoide, pode causar crise hipertensiva fatal durante o procedimento. Por isso, o rastreamento de feocromocitoma (dosagem de metanefrinas e imagem) é obrigatório antes de qualquer cirurgia nesses pacientes. A hiperplasia de paratireoide, quando presente, causa hipercalcemia e deve ser tratada com paratireoidectomia.

A pegadinha central desta questão é a confusão entre as síndromes de neoplasia endócrina múltipla. A NEM 1 (causada por mutação no gene MEN1) apresenta tumores de paratireoide, pâncreas (gastrinomas, insulinomas) e hipófise — exatamente o que a alternativa D descreve. Já a NEM 2, ligada ao RET, tem como marca registrada o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma. O candidato que não domina essa distinção pode facilmente marcar a alternativa D, que descreve a NEM 1, ou a alternativa C, que lista apenas paraganglioma e feocromocitoma (que são tumores relacionados, mas não a tríade completa da NEM 2).

Guarde o critério decisivo: NEM 2 = carcinoma medular de tireoide + feocromocitoma ± hiperplasia de paratireoide. É essa tríade que separa a alternativa correta das demais, que descrevem outras síndromes ou tumores não associados ao RET.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Câncer de mama, endométrio e tireoide não compõem a NEM 2. O câncer de mama e de endométrio estão associados a outras síndromes hereditárias, como a síndrome de Lynch (endométrio) e BRCA1/BRCA2 (mama). O câncer de tireoide mencionado de forma genérica não especifica o carcinoma medular, que é o tipo característico da NEM 2. A alternativa mistura tumores comuns da população geral com a tireoide, sem a especificidade da síndrome.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Esta é a descrição clássica da NEM 2A. O carcinoma medular de tireoide é a manifestação mais frequente e precoce, presente em quase 100% dos portadores da mutação. O feocromocitoma ocorre em cerca de metade dos pacientes e pode ser bilateral. A hiperplasia da paratireoide (hiperparatireoidismo) está presente em 20-30% dos casos da NEM 2A. A alternativa espelha exatamente a tríade que define a síndrome.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Paraganglioma e feocromocitoma são tumores derivados de células cromafins e estão associados a mutações nos genes SDH (succinato desidrogenase), não ao RET. Embora o feocromocitoma seja parte da NEM 2, a alternativa omite o carcinoma medular de tireoide, que é a manifestação mais característica e praticamente universal da síndrome. A descrição está incompleta e aponta para outra síndrome de predisposição tumoral (síndrome de paraganglioma-feocromocitoma hereditário).

Alternativa D — ❌ Incorreta

Esta alternativa descreve a NEM tipo 1, não a NEM 2. A NEM 1 é causada por mutação no gene MEN1 (supressor tumoral) e caracteriza-se pela tríade: tumores de paratireoide (hiperplasia), tumores de células das ilhotas pancreáticas (gastrinomas, insulinomas) e adenomas de hipófise. A banca troca deliberadamente as duas síndromes: enquanto a NEM 1 acomete paratireoide, pâncreas e hipófise, a NEM 2 acomete tireoide (carcinoma medular), adrenal (feocromocitoma) e, na variante 2A, paratireoide. O candidato que confunde as duas síndromes cai exatamente nesta armadilha.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Neuromas acústicos, meningiomas, gliomas e ependimomas são tumores do sistema nervoso central e periférico, associados a outras síndromes genéticas, como a neurofibromatose tipo 2 (NF2), que cursa com neuromas acústicos bilaterais e meningiomas. Não há relação com a mutação do gene RET nem com a NEM 2. A alternativa descreve um espectro de tumores neurológicos completamente distinto.

Gabarito: letra B — carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma e hiperplasia da paratireoide são as manifestações clássicas da NEM 2 associada à mutação do gene RET.