Questão de Medicina — Endocrinologia — VUNESP 2023

Hiperplasia adrenal congênita: deficiência de 11β-hidroxilase

Gabarito: letra A. A hiperplasia adrenal que cursa com virilização da genitália externa em pacientes do sexo genético feminino, pseudopuberdade precoce, aumento da velocidade de crescimento e avanço da idade óssea em ambos os sexos, associada à hipertensão mineralocorticoide na maioria dos casos, é a deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11B1). O quadro clínico descrito é o clássico da forma virilizante com hipertensão, que a distingue da deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2), na qual a hipertensão não é característica — na verdade, a forma clássica perdedora de sal cursa com hipotensão e distúrbios hidroeletrolíticos.

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é um grupo de doenças autossômicas recessivas causadas por defeitos enzimáticos na síntese de cortisol. A deficiência de cortisol leva ao aumento da liberação de ACTH pela hipófise (por falta de feedback negativo), o que estimula a hiperplasia adrenal e a superprodução de precursores androgênicos. O quadro clínico depende da enzima deficiente e do grau de bloqueio. Na deficiência de 11β-hidroxilase, há bloqueio da conversão de 11-desoxicortisol em cortisol e de 11-desoxicorticosterona em corticosterona (precursora da aldosterona). Isso resulta em acúmulo de 11-desoxicorticosterona, um potente mineralocorticoide, que causa hipertensão e hipopotassemia — o achado que diferencia essa forma das demais.

A virilização ocorre porque o excesso de ACTH estimula a produção de androgênios adrenais (androstenediona e DHEA), que são convertidos em testosterona. Em fetos do sexo feminino, isso causa virilização da genitália externa ao nascimento (desde clitoromegalia até genitália ambígua). Em ambos os sexos, o hiperandrogenismo pós-natal leva à pseudopuberdade precoce (pubarca precoce, aumento da velocidade de crescimento, avanço da idade óssea), que é o quadro descrito no enunciado. A forma clássica da deficiência de 21-hidroxilase também causa virilização, mas a maioria dos pacientes apresenta perda de sal (hiponatremia, hiperpotassemia, hipotensão), não hipertensão. A forma não clássica de 21-hidroxilase não causa virilização genital ao nascimento e não cursa com hipertensão. A deficiência de P450 oxidorredutase e de CYP17A1 têm apresentações distintas, como veremos.

A pegadinha central desta questão é a associação de virilização com hipertensão. O candidato que memoriza apenas que a HAC causa virilização pode marcar a forma clássica de 21-hidroxilase, mas a presença de hipertensão mineralocorticoide é a chave que aponta para a 11β-hidroxilase. Guarde o par: virilização + hipertensão = 11β-hidroxilase; virilização + perda de sal = 21-hidroxilase clássica.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11B1) é a segunda causa mais comum de HAC (cerca de 5% dos casos). O bloqueio enzimático leva ao acúmulo de 11-desoxicorticosterona, que tem atividade mineralocorticoide, causando hipertensão e hipopotassemia na maioria dos pacientes. O excesso de androgênios causa virilização genital em fetos femininos e pseudopuberdade precoce com avanço de idade óssea em ambos os sexos. Todos os elementos do enunciado se encaixam perfeitamente nesta alternativa.

Alternativa B — ❌ Incorreta

A forma clássica da deficiência de CYP21A2 (21-hidroxilase) também causa virilização genital em fetos femininos e pseudopuberdade precoce, mas a maioria dos pacientes (dois terços) apresenta a forma perdedora de sal, com deficiência de aldosterona, hiponatremia, hiperpotassemia e hipotensão — não hipertensão. A hipertensão mineralocorticoide é justamente o oposto do que ocorre na forma clássica de 21-hidroxilase, que cursa com perda de sal.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A forma não clássica da deficiência de CYP21A2 (início tardio) não causa virilização da genitália externa ao nascimento, pois o defeito enzimático é leve. As manifestações aparecem na infância ou adolescência, com hirsutismo, acne e irregularidade menstrual no sexo feminino, e geralmente é assintomática no sexo masculino. Não cursa com hipertensão mineralocorticoide nem com pseudopuberdade precoce com avanço de idade óssea na apresentação descrita.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A deficiência de P450 oxidorredutase é uma forma rara de HAC que se apresenta com virilização em fetos femininos, mas também pode causar hipogonadismo e outras anomalias. Não é caracterizada por hipertensão mineralocorticoide; na verdade, pode cursar com perda de sal ou ser assintomática quanto ao equilíbrio hidroeletrolítico. O quadro clássico de hipertensão não se aplica.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A deficiência de CYP17A1 (17α-hidroxilase/17,20-liase) causa bloqueio da síntese de cortisol e de androgênios. Em fetos do sexo genético feminino, não há virilização (há ausência de androgênios); em fetos do sexo genético masculino, há ambiguidade genital ou genitália feminina. Cursa com hipertensão e hipopotassemia (pelo acúmulo de mineralocorticoides), mas não causa virilização — o que contraria o enunciado.

Gabarito: letra A