Paciente, sexo feminino, 18 anos, deu entrada no Pronto-Socorro com dor de cabeça incapacitante e falta de ar. Refere ter iniciado uso de pílula anticoncepcional há cerca de três meses e, nas últimas semanas, relata fadiga e tontura. O exame físico mostrou palidez cutânea +++, icterícia ++ e taquicardia. A tomografia computadorizada de crânio evidenciou trombose do seio transverso, e a paciente foi anticoagulada com heparina. Os exames laboratoriais mostraram aumento do dímero D, tempos normais de coagulação e fibrinogênio, Hb 9,8 g/dL, LDH 7 × LDH 1 400 U/L, plaquetas e leucócitos normais, aumento de reticulócitos (220 × 109/L) e teste de antiglobulina direto negativo.Em face do exposto, qual deve ser o próximo passo para a elucidação diagnóstica nessa paciente?
ACurva de fragilidade osmótica.
BEletroforese de proteínas.
CPesquisa de CD55 e CD59.
DDeterminação da Homocisteína plasmática.
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GabaritoC — Pesquisa de CD55 e CD59.
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Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): o diagnóstico diante de trombose e anemia hemolítica
Gabarito: letra C. A paciente jovem com anemia hemolítica (Hb 9,8 g/dL, LDH elevado, reticulocitose), teste de antiglobulina direto (TAD) negativo e trombose de seio venoso cerebral em uso de anticoncepcional — o quadro clássico de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) — exige a pesquisa de CD55 e CD59 por citometria de fluxo para confirmação diagnóstica. A HPN é uma anemia hemolítica adquirida por defeito clonal de células-tronco hematopoiéticas, que leva à deficiência das proteínas de membrana CD55 e CD59, responsáveis por proteger as hemácias da lise pelo sistema complemento. A trombose em sítios incomuns (como o seio transverso) é uma das manifestações mais características e graves da doença, e o uso de anticoncepcional oral é um fator de risco adicional para o evento trombótico.
A hemoglobinúria paroxística noturna é uma doença rara, adquirida, causada por uma mutação somática no gene PIG-A, que resulta na deficiência de proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI) na superfície celular. Entre essas proteínas estão o CD55 (fator acelerador do decaimento) e o CD59 (inibidor da lise por complemento), que protegem as hemácias da destruição pelo sistema complemento. Sem essas proteínas, as hemácias tornam-se suscetíveis à lise mediada pelo complemento, especialmente em situações de estresse oxidativo ou infecção, levando à hemólise intravascular crônica. Essa hemólise explica os achados laboratoriais da paciente: anemia (Hb 9,8 g/dL), aumento de LDH (7 × LDH 1 400 U/L — provavelmente um erro de digitação, mas o valor está claramente elevado), reticulocitose (220 × 10⁹/L) e icterícia. O TAD negativo é um ponto crucial, pois afasta a anemia hemolítica autoimune (AHAI), que seria o principal diagnóstico diferencial.
A trombose é a principal causa de morbimortalidade na HPN, ocorrendo em até 40% dos pacientes. A fisiopatologia envolve a ativação plaquetária e a geração de trombina mediada pelo complemento, além da deficiência de proteínas reguladoras do complemento nas plaquetas e células endoteliais. A trombose em sítios incomuns, como veias hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), veias mesentéricas, seios venosos cerebrais e veias porta, é altamente sugestiva de HPN. No caso, a trombose do seio transverso em uma paciente jovem, sem outros fatores de risco além do anticoncepcional, reforça a suspeita. O anticoncepcional oral, por si só, aumenta o risco de trombose venosa, mas a associação com anemia hemolítica e TAD negativo aponta fortemente para a HPN.
O diagnóstico da HPN é confirmado pela citometria de fluxo, que detecta a deficiência de CD55 e CD59 nas hemácias e, mais sensivelmente, a deficiência de proteínas GPI-ancoradas (como FLAER) em granulócitos e monócitos. A pesquisa de CD55 e CD59 é o exame de escolha para a confirmação diagnóstica, sendo mais sensível e específica que o teste de Ham (hemólise ácida) ou a sucrose hemolysis test, que eram usados no passado. A citometria de fluxo também permite quantificar o clone HPN, o que tem valor prognóstico. A alternativa C é, portanto, a correta.
As demais alternativas representam exames que não são indicados para a elucidação diagnóstica deste caso. A curva de fragilidade osmótica (A) é utilizada para o diagnóstico de esferocitose hereditária, uma anemia hemolítica por defeito de membrana, mas que não cursa com trombose e tem TAD negativo, porém com características clínicas e laboratoriais diferentes (esplenomegalia, esferócitos no esfregaço). A eletroforese de proteínas (B) é indicada para investigação de gamopatias monoclonais, como mieloma múltiplo, ou deficiência de alfa-1-antitripsina, não se relacionando com o quadro de hemólise e trombose. A determinação da homocisteína plasmática (D) é útil na investigação de trombofilia, especialmente em casos de trombose venosa recorrente ou em jovens, mas não explica a anemia hemolítica. A homocisteína elevada é um fator de risco para trombose, mas não causa hemólise, e o quadro da paciente é claramente de anemia hemolítica com TAD negativo, o que direciona para a HPN.
A pegadinha desta questão está em focar apenas na trombose e no uso de anticoncepcional, levando o candidato a pensar em trombofilia (homocisteína) ou em anemia hemolítica autoimune (que seria afastada pelo TAD negativo). A chave é reconhecer a associação de anemia hemolítica com TAD negativo e trombose em sítio incomum, que é a tríade clássica da HPN. A pesquisa de CD55 e CD59 é o exame que confirma o diagnóstico.
A curva de fragilidade osmótica é o exame indicado para o diagnóstico de esferocitose hereditária, uma anemia hemolítica por defeito de membrana eritrocitária. Nessa doença, as hemácias são mais suscetíveis à lise em soluções hipotônicas. No caso, a paciente apresenta trombose de seio venoso cerebral, que não é uma manifestação típica da esferocitose, e o TAD negativo não é suficiente para diferenciar as duas condições, pois ambas podem ter TAD negativo. No entanto, a esferocitose cursa com esplenomegalia, esfregaço com esferócitos e história familiar, achados não descritos no caso. A trombose em sítio incomum é a pista que aponta para HPN, não para esferocitose.
Alternativa B — ❌ Incorreta
A eletroforese de proteínas é utilizada para investigar gamopatias monoclonais (como mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström) ou deficiência de alfa-1-antitripsina. Não há nenhuma indicação para esse exame no caso de uma paciente com anemia hemolítica e trombose. A eletroforese de proteínas não avalia hemólise nem trombofilia, e não contribuiria para a elucidação diagnóstica deste quadro.
Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO
A pesquisa de CD55 e CD59 por citometria de fluxo é o exame de escolha para confirmar o diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN). A paciente apresenta o quadro clássico: anemia hemolítica (Hb baixa, LDH elevado, reticulocitose, icterícia), TAD negativo (afastando anemia autoimune) e trombose em sítio incomum (seio transverso). A deficiência de CD55 e CD59 nas hemácias é a base fisiopatológica da doença, e sua detecção por citometria de fluxo é o padrão-ouro diagnóstico. O exame também permite quantificar o clone HPN, o que tem valor prognóstico.
Alternativa D — ❌ Incorreta
A determinação da homocisteína plasmática é um exame utilizado na investigação de trombofilia, especialmente em casos de trombose venosa recorrente, em jovens ou em sítios incomuns. A hiper-homocisteinemia é um fator de risco para trombose, mas não causa anemia hemolítica. A paciente apresenta anemia hemolítica com TAD negativo, o que não é explicado pela homocisteína. A trombose na HPN é mediada pelo complemento, não por alterações na homocisteína. Portanto, esse exame não é o próximo passo para a elucidação diagnóstica.