Questão de Medicina — Endocrinologia — VUNESP 2024

Obesidade monogênica: genética e fenótipos clínicos

Gabarito: letra A. A obesidade monogênica grave associada a crescimento linear acelerado, estatura final aumentada, hiperinsulinemia e supressão incompleta da secreção de GH é causada por mutações no gene do receptor da melanocortina 4 (MC4R). Esse é o fenótipo clássico da deficiência de MC4R, o mais comum dos defeitos monogênicos que causam obesidade, e se distingue dos demais por esse padrão peculiar de crescimento.

A obesidade monogênica é uma forma rara de obesidade (cerca de 5% dos casos de obesidade grave de início precoce), causada por mutações em um único gene que atua na via hipotalâmica de regulação do apetite e do balanço energético. A via mais importante é a da leptina-melanocortina: a leptina, produzida pelo tecido adiposo, sinaliza ao hipotálamo o estado de reserva energética; ao se ligar ao seu receptor (LEPR), ativa neurônios que produzem pró-opiomelanocortina (POMC), que é clivada em melanocortinas (como o α-MSH); estas, por sua vez, atuam no receptor de melanocortina 4 (MC4R) para suprimir o apetite e aumentar o gasto energético. Mutações em qualquer ponto dessa via (leptina, receptor de leptina, POMC, pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 1 — PCSK1 — e MC4R) causam hiperfagia e obesidade grave desde a infância.

O que diferencia a deficiência de MC4R dos demais defeitos monogênicos é justamente o fenótipo de crescimento: enquanto a deficiência de leptina ou de seu receptor cursa com retardo de crescimento e hipogonadismo hipogonadotrófico (por comprometimento do eixo gonadotrófico), a deficiência de MC4R cursa com aceleração do crescimento linear, estatura final aumentada, hiperinsulinemia e supressão incompleta da secreção de GH no teste de tolerância à glicose. Isso ocorre porque o MC4R também modula a secreção de GH e a sensibilidade à insulina; sua ausência leva a um estado de hiperinsulinemia e a um padrão de crescimento acelerado, com avanço da idade óssea. Esse é um dado clínico fundamental para o diagnóstico diferencial: a criança com obesidade grave e estatura alta (não baixa) aponta fortemente para mutação no MC4R.

Na prática clínica, o reconhecimento desse padrão é essencial, pois orienta a investigação genética e o aconselhamento. A obesidade por deficiência de MC4R é autossômica dominante (ou recessiva em casos mais raros), e o tratamento com setmelanotida (um agonista do MC4R) pode ser considerado em algumas formas de obesidade monogênica, embora não seja a primeira linha para a deficiência de MC4R em si. A distinção entre as causas monogênicas é feita pelo fenótipo: leptina/receptor de leptina → obesidade hiperfágica com retardo de crescimento e imunodeficiência (no caso da leptina); POMC/PCSK1 → obesidade com hipocortisolismo, hipopigmentação (POMC) e hipotireoidismo central; MC4R → obesidade com crescimento acelerado e hiperinsulinemia.

A banca explora exatamente essa diferença fenotípica: o candidato que memoriza apenas que "obesidade monogênica é causada por mutações na via da leptina" pode ser levado a escolher a leptina ou seu receptor, mas o detalhe do crescimento linear aumentado e da supressão incompleta do GH é a chave que aponta para o MC4R. Guarde essa assinatura clínica: obesidade grave + estatura alta + hiperinsulinemia = pensar em MC4R.

Alternativa A — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O gene do receptor da melanocortina 4 (MC4R) é o mais frequentemente mutado na obesidade monogênica. O fenótipo descrito no enunciado — crescimento linear e estatura final aumentados, hiperinsulinemia e supressão incompleta da secreção de GH — é a assinatura clínica da deficiência de MC4R. A via da melanocortina, ao atuar no hipotálamo, modula o apetite e também influencia o eixo GH e a sensibilidade à insulina; sua disfunção produz exatamente esse quadro. É o diagnóstico mais provável entre as opções.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Mutações no receptor da leptina (LEPR) causam obesidade grave e hiperfagia, mas o fenótipo é diferente: cursa com retardo do crescimento e hipogonadismo hipogonadotrófico, não com crescimento linear acelerado. A leptina é essencial para o início da puberdade e para o crescimento; sua deficiência ou resistência por mutação no receptor compromete esses eixos. Portanto, o quadro descrito (estatura aumentada) não se encaixa.

Alternativa C — ❌ Incorreta

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) está envolvido no balanço energético e sua deficiência pode causar obesidade, mas o fenótipo típico inclui deficiência intelectual, comprometimento da memória e hiperatividade, não o padrão de crescimento acelerado com hiperinsulinemia descrito. É uma causa muito mais rara e com apresentação neurocomportamental distinta.

Alternativa D — ❌ Incorreta

A pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 1 (PCSK1) é responsável pela clivagem de precursores hormonais, incluindo a POMC. Sua deficiência causa obesidade grave, mas o fenótipo é mais amplo: inclui hipocortisolismo, hipotireoidismo central, hipogonadismo hipogonadotrófico e, por vezes, diarreia neonatal. Não é o padrão isolado de crescimento acelerado com hiperinsulinemia.

Alternativa E — ❌ Incorreta

A leptina é o hormônio produzido pelo tecido adiposo que sinaliza saciedade. Mutações no gene da leptina causam obesidade hiperfágica grave, mas com retardo do crescimento e imunodeficiência (infecções de repetição), além de hipogonadismo hipogonadotrófico. O quadro do enunciado, com estatura aumentada, é oposto ao esperado na deficiência de leptina.

Gabarito: letra A — o gene do receptor da melanocortina 4 é o único entre as opções cuja deficiência produz o fenótipo de obesidade grave com crescimento linear acelerado, estatura final aumentada, hiperinsulinemia e supressão incompleta do GH.