Questão de Medicina — Endocrinologia — VUNESP 2024

Tratamento farmacológico da MASLD: o papel da pioglitazona

Gabarito: letra B. A pioglitazona, uma tiazolidinediona, é recomendada para a melhora da esteatose, da esteatohepatite e da fibrose em pacientes com MASLD, conforme evidências de ensaios clínicos e diretrizes atuais. As demais alternativas contêm erros conceituais ou dados desatualizados sobre os efeitos das intervenções.

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente denominada doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), é caracterizada pela presença de esteatose hepática em adultos com pelo menos um fator de risco cardiometabólico (sobrepeso/obesidade, diabetes tipo 2, pré-diabetes, hipertensão arterial ou dislipidemia aterogênica), na ausência de causas secundárias. A progressão da doença envolve a transição de esteatose simples para esteatohepatite (MASH), com inflamação e lesão hepatocelular, podendo evoluir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. O tratamento visa, portanto, não apenas a redução da esteatose, mas também a melhora da inflamação e, idealmente, a regressão da fibrose.

A base do tratamento é a modificação do estilo de vida, com perda de peso de 5 a 7% associada a melhora bioquímica e histológica. No entanto, como muitos pacientes não atingem essa meta, opções farmacológicas são necessárias. Entre elas, a pioglitazona (tiazolidinediona) atua melhorando a resistência à insulina, um dos principais mecanismos fisiopatológicos da MASLD. Estudos randomizados demonstraram que a pioglitazona melhora a esteatose, a esteatohepatite e, em alguns estudos, a fibrose, sendo recomendada por diretrizes para pacientes com MASH, especialmente não diabéticos, apesar das preocupações com segurança em longo prazo (ganho de peso, edema, risco de fraturas). A vitamina E também é uma opção, principalmente em não diabéticos, por seu efeito antioxidante, mas não demonstrou benefício claro na fibrose.

A cirurgia bariátrica, como o bypass gástrico em Y de Roux, é eficaz na melhora da esteatose, esteatohepatite e fibrose, sendo uma alternativa para pacientes com obesidade que não respondem ao tratamento clínico. No entanto, a MASH isoladamente ainda não é uma indicação estabelecida para cirurgia bariátrica, sendo necessária a presença de obesidade grau III ou grau II com comorbidades. Metformina e orlistate, embora usados no tratamento da obesidade e diabetes, não têm evidência de melhora histológica na MASLD, não sendo recomendados para esse fim específico. A semaglutida, um agonista do GLP-1, mostrou benefícios na esteatohepatite, mas não demonstrou melhora significativa da fibrose em ensaios clínicos.

A pegadinha desta questão está em atribuir à pioglitazona apenas melhora da esteatose e esteatohepatite, sem fibrose (alternativa A), quando as evidências atuais indicam que ela também melhora a fibrose. Além disso, a alternativa C erra ao afirmar que a semaglutida melhora a fibrose, e a D erra ao dizer que o bypass não melhora a fibrose. A alternativa E erra ao incluir metformina e orlistate como recomendados para melhora histológica. Portanto, a alternativa B é a única correta, pois reflete o conhecimento atual sobre o efeito da pioglitazona em todos os três parâmetros histológicos.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que a pioglitazona melhora a esteatose e a esteatohepatite, mas não a fibrose. Isso está desatualizado: estudos clínicos, como o ensaio PIVENS, demonstraram que a pioglitazona melhora a esteatohepatite e, em análises secundárias, também a fibrose. A banca explora a visão antiga de que a pioglitazona não teria efeito antifibrótico, mas as evidências atuais e diretrizes (como as da AASLD) recomendam seu uso para melhora da fibrose em pacientes com MASH.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

A pioglitazona é recomendada para melhora da esteatose, da esteatohepatite e da fibrose. Essa é a recomendação atual baseada em ensaios clínicos randomizados e meta-análises, que mostraram melhora histológica em todos os três parâmetros. A alternativa espelha corretamente o estado da arte do tratamento farmacológico da MASLD.

Alternativa C — ❌ Incorreta

A semaglutida, agonista do receptor de GLP-1, demonstrou em ensaios clínicos (como o estudo de fase 2) melhora da esteatohepatite, mas não melhora significativa da fibrose. A alternativa erra ao afirmar que ela melhora a fibrose, confundindo o efeito sobre a inflamação com o efeito sobre a fibrose, que ainda não foi comprovado.

Alternativa D — ❌ Incorreta

O bypass gastrojejunal em Y de Roux, uma cirurgia bariátrica, promove melhora da esteatose, da esteatohepatite e da fibrose, conforme meta-análises que mostraram melhora histológica após perda de peso cirúrgica. A alternativa erra ao afirmar que não melhora a fibrose, contrariando as evidências de que a cirurgia bariátrica é eficaz na regressão da fibrose.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Metformina e orlistate não são recomendados para melhora da esteatose, esteatohepatite e fibrose na MASLD. A metformina, apesar de melhorar a resistência à insulina, não demonstrou benefício histológico consistente na MASH. O orlistate, inibidor da lipase, promove perda de peso, mas não há evidência de melhora histológica hepática. A alternativa erra ao incluir esses fármacos como recomendados para os três desfechos.

Gabarito: letra B