Questão de Medicina — Oncologia — VUNESP 2024

Classificação molecular dos carcinomas de endométrio

Gabarito: letra C. A classificação molecular do carcinoma de endométrio, baseada no estudo The Cancer Genome Atlas (TCGA), divide os tumores em quatro grupos prognósticos: POLE ultramutado, MSI (instabilidade de microssatélites), p53 aberrante (ou copy-number high) e o grupo sem alterações específicas, denominado "no specific molecular profile" (NSMP) ou perfil molecular não especial. A alternativa C descreve corretamente esse último grupo: ausência de mutação em POLE, MMR proficiente (sem MSI) e p53 selvagem. As demais alternativas apresentam combinações incorretas ou invertem a lógica da classificação.

A classificação molecular revolucionou a estratificação de risco do câncer de endométrio, complementando a histologia tradicional (tipos 1 e 2). O estudo TCGA identificou quatro subgrupos com prognósticos distintos, e essa classificação foi posteriormente simplificada para uso clínico, podendo ser realizada por técnicas como imuno-histoquímica (para p53 e MMR) e sequenciamento (para POLE). Os quatro grupos são:

1. POLE ultramutado: presença de mutação no domínio exonuclease do gene POLE. É o grupo de melhor prognóstico, apesar de frequentemente apresentar alto grau histológico.

2. MSI (instabilidade de microssatélites): decorre de deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento do DNA (MMR), resultando em alta mutação. Prognóstico intermediário.

3. p53 aberrante (ou copy-number high): superexpressão ou mutação de p53, associado a alto grau e histologias agressivas (seroso, células claras). Pior prognóstico.

4. NSMP (no specific molecular profile): também chamado de perfil molecular não especial ou copy-number low. Não apresenta mutação em POLE, é MMR proficiente (sem MSI) e p53 selvagem. Prognóstico intermediário, semelhante ao MSI.

A lógica da classificação é hierárquica e mutuamente exclusiva: primeiro se avalia a presença de mutação em POLE (se presente, classifica como POLE, independentemente de outros achados); se ausente, avalia-se o status de MMR (se deficiente, classifica como MSI); se proficiente, avalia-se p53 (se aberrante, classifica como p53 aberrante; se selvagem, classifica como NSMP). Essa hierarquia é essencial para entender por que as alternativas que combinam características de grupos diferentes estão incorretas.

Na prática clínica, essa classificação auxilia na decisão terapêutica: pacientes com POLE mutado podem ser candidatos a de-escalonamento de tratamento, enquanto aqueles com p53 aberrante podem se beneficiar de terapias mais agressivas. A alternativa C captura exatamente a definição do grupo NSMP, que é o mais comum e o que apresenta perfil molecular "não especial", ou seja, sem as alterações marcadoras dos outros grupos.

A pegadinha central desta questão é a hierarquia da classificação: a banca tenta confundir o candidato ao combinar características de grupos diferentes, como POLE mutado com MSI ou p53 aberrante. É fundamental lembrar que a presença de mutação em POLE é o critério mais forte e define o grupo, independentemente de outros achados. Da mesma forma, MSI e p53 aberrante são mutuamente exclusivos na classificação final, pois a avaliação é sequencial.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Afirma que pacientes sem mutação em POLE são classificados como POLE. Isso é um contrassenso: a classificação POLE exige a presença da mutação no gene POLE. A ausência de mutação em POLE é justamente o que exclui o tumor desse grupo, direcionando a avaliação para os próximos passos (MMR e p53). A alternativa inverte o critério de inclusão.

Alternativa B — ❌ Incorreta

Afirma que pacientes com MSI high e p53 aberrante são classificados como p53 aberrante. Na hierarquia da classificação, a avaliação de p53 só é feita após a exclusão de POLE mutado e de MSI. Se o tumor é MSI high, ele já é classificado como MSI, e a avaliação de p53 não é utilizada para a classificação final. A presença de p53 aberrante em um tumor MSI não o reclassifica; o grupo MSI é definido pela deficiência de MMR, independentemente do status de p53. A alternativa ignora a ordem sequencial da classificação.

Alternativa C — ✅ Correta ⟵ GABARITO

Descreve corretamente o grupo NSMP (perfil molecular não especial): sem mutação em POLE, MMR proficiente e padrão selvagem de p53. Essa é a definição exata do grupo mais comum, que não apresenta as alterações marcadoras dos outros três grupos. A ausência de mutação em POLE exclui o grupo POLE; a proficiência do MMR (sem MSI) exclui o grupo MSI; e o p53 selvagem exclui o grupo p53 aberrante. Portanto, o tumor é classificado como NSMP.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que pacientes com MSI high e POLE mutado são classificados como MSI-H. Na hierarquia, a presença de mutação em POLE é o critério mais forte e define o grupo POLE, independentemente do status de MMR. Se o tumor tem POLE mutado, ele é classificado como POLE ultramutado, mesmo que também apresente MSI. A alternativa inverte a prioridade: o POLE mutado sobrepõe-se ao MSI na classificação final.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que pacientes com POLE mutado e p53 aberrante são classificados como perfil molecular não especial. Isso é duplamente incorreto: primeiro, a presença de mutação em POLE define o grupo POLE, não o NSMP; segundo, o grupo NSMP exige p53 selvagem, não aberrante. A alternativa combina características de grupos diferentes e atribui ao grupo errado. O NSMP é caracterizado pela ausência de todas as alterações marcadoras, não pela presença de POLE mutado ou p53 aberrante.

Gabarito: letra C — a única alternativa que descreve corretamente o grupo NSMP, com ausência de mutação em POLE, MMR proficiente e p53 selvagem.