Estima-se que 50% das pacientes com câncer de ovário epitelial apresentem deficiência da recombinação homóloga. Uma das maneiras de aferir essa característica é a determinação do escore de instabilidade genômica.Para determinação desse escore, são avaliados(as):
Amutações somáticas e germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2.
Bperda da heterozigose, desbalanço alélico telomérico e transições de larga-escala.
Cos genes associados ao fenômeno de deficiência de recombinação homóloga.
Ddeleções, duplicações e grandes translocações nos genes BRCA1/2 e PALB2.
Ealterações de nucleotídeo único e pequenas inserções e deleções.
Revelar gabarito e comentário▾
GabaritoB — perda da heterozigose, desbalanço alélico telomérico e transições de larga-escala.
Comentário gerado por IA. É um apoio ao estudo, ancorado em fontes, mas pode conter imprecisões — confira sempre na fonte oficial (lei, súmula, edital e gabarito da banca). Encontrou um erro? Use “Reportar”.
Escore de instabilidade genômica no câncer de ovário
Gabarito: letra B. O escore de instabilidade genômica (GIS) avalia três parâmetros específicos: perda da heterozigose, desbalanço alélico telomérico e transições de larga-escala. Esses marcadores refletem a atividade da via de reparo por recombinação homóloga, cuja deficiência (DRH) está presente em cerca de metade dos cânceres de ovário epiteliais e é preditiva de resposta a inibidores de PARP.
A deficiência de recombinação homóloga (DRH) é um fenótipo molecular que ocorre quando a célula tumoral perde a capacidade de reparar quebras de dupla fita do DNA por esse mecanismo de alta fidelidade. Isso leva ao acúmulo de danos genômicos e à dependência de vias alternativas de reparo, como a junção de extremidades não homólogas (NHEJ), que é mais propensa a erros. A presença de DRH é clinicamente relevante porque tumores com esse defeito são particularmente sensíveis a inibidores de PARP, uma classe de medicamentos que explora a letalidade sintética: ao inibir a PARP, a célula tumoral com DRH não consegue reparar o DNA e acaba morrendo.
O escore de instabilidade genômica (GIS, do inglês genomic instability score) é um teste baseado em sequenciamento de nova geração que quantifica três tipos de alterações no DNA tumoral, cada uma delas um marcador indireto de DRH:
Perda da heterozigose (LOH): perda de um dos alelos em regiões heterozigotas do genoma, resultante de reparo defeituoso de quebras de dupla fita.
Desbalanço alélico telomérico (TAI): alterações no número de cópias nas regiões subteloméricas, que são particularmente sensíveis a danos no DNA.
Transições de larga-escala (LST): quebras cromossômicas que geram segmentos de DNA com número de cópias alterado, com mais de 10 megabases.
A combinação desses três parâmetros gera um escore numérico que, acima de um determinado ponto de corte, indica a presença de DRH. Esse escore é uma ferramenta importante na prática clínica, pois permite identificar pacientes com câncer de ovário que podem se beneficiar de inibidores de PARP, mesmo na ausência de mutação em BRCA1/2. É importante destacar que a DRH pode ocorrer por diversos mecanismos, incluindo mutações em outros genes da via (como PALB2, RAD51, ATM), hipermetilação do promotor de BRCA1 ou outras alterações ainda não totalmente caracterizadas. Por isso, o escore de instabilidade genômica avalia o fenótipo funcional (a consequência da deficiência), e não apenas a presença de mutações em genes específicos.
A pegadinha desta questão está em confundir o escore de instabilidade genômica com o teste genético de BRCA1/2. Enquanto o teste genético pesquisa mutações específicas em genes, o escore de instabilidade genômica avalia as consequências funcionais da DRH no DNA tumoral, por meio dos três marcadores citados. Essa distinção é fundamental, pois o escore captura a DRH independentemente da causa genética subjacente.
Guarde a fronteira entre avaliar o fenótipo (escore de instabilidade genômica) e avaliar o genótipo (teste de mutações em BRCA1/2): é exatamente nela que as alternativas se dividem.
Escore de instabilidade genômica (GIS)
1Avalia o FENÓTIPO (consequência da DRH)
Perda da heterozigose (LOH)
Desbalanço alélico telomérico (TAI)
Transições de larga-escala (LST)
2Indica deficiência de recombinação homóloga (DRH)
Prediz resposta a inibidores de PARP
Independe da causa genética
3≠ Teste genético (GENÓTIPO)
Mutações em BRCA1/2
Deleções/translocações em BRCA1/2 e PALB2
LEVEL · soulevel.com.br
Alternativa A — ❌ Incorreta
Esta alternativa descreve o teste genético de BRCA1/2, que pesquisa mutações somáticas e germinativas nesses genes. Embora mutações em BRCA1/2 sejam a causa mais comum de DRH, o escore de instabilidade genômica não avalia diretamente essas mutações. O escore avalia as consequências funcionais da DRH no DNA tumoral, não a presença de mutações específicas.
Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO
Esta alternativa descreve corretamente os três parâmetros avaliados pelo escore de instabilidade genômica: perda da heterozigose (LOH), desbalanço alélico telomérico (TAI) e transições de larga-escala (LST). Esses três marcadores são medidos por sequenciamento de nova geração e combinados em um escore que indica a presença de DRH.
Alternativa C — ❌ Incorreta
Esta alternativa é vaga e incorreta. O escore de instabilidade genômica não avalia "os genes associados ao fenômeno de deficiência de recombinação homóloga" de forma genérica. Ele avalia marcadores específicos de instabilidade genômica (LOH, TAI e LST), que são consequências funcionais da DRH, e não a expressão ou mutação de um painel de genes.
Alternativa D — ❌ Incorreta
Esta alternativa descreve alterações estruturais (deleções, duplicações e grandes translocações) nos genes BRCA1/2 e PALB2. Isso se refere a testes genéticos que pesquisam rearranjos gênicos, não ao escore de instabilidade genômica. O escore avalia alterações no DNA tumoral como um todo, não em genes específicos.
Alternativa E — ❌ Incorreta
Esta alternativa descreve alterações de nucleotídeo único (SNVs) e pequenas inserções e deleções (indels), que são tipos de mutações pontuais. O escore de instabilidade genômica não avalia esse tipo de alteração. Ele avalia alterações cromossômicas de larga escala, como LOH, TAI e LST.
NÃO CAIA NESSA!
A banca troca o escore de instabilidade genômica (que avalia o fenótipo de DRH por meio de LOH, TAI e LST) pelo teste genético de BRCA1/2 (que avalia o genótipo, ou seja, mutações específicas). Essa é uma confusão comum na prática clínica, pois ambos são usados para identificar pacientes candidatas a inibidores de PARP. Lembre-se: o escore avalia as consequências da DRH no DNA, não a causa genética.